小児散発性悪性末梢神経鞘腫瘍におけるリアルタイム治療指導のための患者由来の同所性異種移植モデルの使用

Use of patient derived orthotopic xenograft models for real-time therapy guidance in a pediatric sporadic malignant peripheral nerve sheath tumor.

• Juana Fernández-Rodríguez
• Andrés Morales La Madrid
• Bernat Gel
• Alicia Castañeda Heredia
• Héctor Salvador
• María Martínez-Iniesta
• Catia Moutinho
• Jordi Morata
• Holger Heyn
• Ignacio Blanco
• Edgar Creus-Bachiller
• Gabriel Capella
• Lourdes Farré
• August Vidal
• Francisco Soldado
• Lucas Krauel
• Mariona Suñol
• Eduard Serra
• Alberto Villanueva
• Conxi Lázaro

抄録

背景:

本研究の目的は、悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）患者を対象とした患者由来の同所性異種移植片（PDOX）モデルを開発し、リアルタイムでの治療介入を支援することの実現可能性と有用性を検証することであった。

Background: The aim of this study was to test the feasibility and utility of developing patient-derived orthotopic xenograft (PDOX) models for patients with malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs) to aid therapeutic interventions in real time.

14歳の少年に発症した散発性再発MPNSTをマウスに移植し、インフォームドコンセント後にPDOXモデルを作成して共臨床試験に使用した。再発腫瘍に対してSNPアレイとエクソームシークエンシングを行った。ゲノミクス、薬剤の入手可能性、および公表されている文献からPDOX治療の指針が得られた。

Patient & Methods: A sporadic relapsed MPNST developed in a 14-year-old boy was engrafted in mice, generating a PDOX model for use in co-clinical trials after informed consent. SNP-array and exome sequencing was performed on the relapsed tumor. Genomics, drug availability, and published literature guided PDOX treatments.

治療成績:

MPNSTのPDOXモデルが生成され、拡張された。患者の再発腫瘍を解析したところ、 、および遺伝子の変異が明らかになった。まず、PDOXモデルを患者が受けたのと同じ治療レジメン（エベロリムスとトラメチニブ）で治療した；部分的な反応を観察した後、腫瘍を再生させた。再発腫瘍は、突然変異（palbociciclibおよびJQ1）、薬剤の入手可能性、および公表された文献（nab-パクリタキセル；ベバシズマブ；ソラフェニブ＋ドキソルビシン；およびゲムシタビン＋ドセタキセル）に基づいて治療された。この患者は肺転移再発を起こし、PDOXの結果に応じて治療を受けたが、完全奏効は得られず、複数回の転移切除が行われたが、最初はナブパクリタキセル、進行後はソラフェニブ＋ドキソルビシンで治療した。この患者は最初の再発から46ヵ月後の現在、無病である。

Results: A MPNST PDOX model was generated and expanded. Analysis of the patient's relapsed tumor revealed mutations in the , and genes. First, the PDOX model was treated with the same therapeutic regimen as received by the patient (everolimus and trametinib); after observing partial response, tumors were left to regrow. Regrown tumors were treated based on mutations (palbociclib and JQ1), drug availability, and published literature (nab-paclitaxel; bevacizumab; sorafenib plus doxorubicin; and gemcitabine plus docetaxel). The patient had a lung metastatic relapse and was treated according to PDOX results, first with nab-paclitaxel, second with sorafenib plus doxorubicin after progression, although a complete response was not achieved and multiple metastasectomies were performed. The patient is currently disease free 46 months after first relapse.

結論:

我々の結果は、MPNST-PDOXを生成し、リアルタイムで治療を誘導するためのゲノム解析の実現可能性を示している。我々のモデルで観察された治療反応は、患者の反応を完全に再現したものではなかったが、このパイロット研究は、リアルタイムでの我々の共臨床試験アプローチを改善するための重要な側面を明らかにした。

Conclusion: Our results indicate the feasibility of generating MPNST-PDOX and genomic characterization to guide treatment in real time. Although the treatment responses observed in our model did not fully recapitulate the patient's response, this pilot study identify key aspects to improve our co-clinical testing approach in real time.

© The Author(s), 2020.