片側性水腎症の小児における尿細管間質性線維症のバイオマーカーとしての金属マトリックスメタロプロテアーゼおよびメタロプロテアーゼの組織阻害剤の選択

Selected Metal Matrix Metalloproteinases and Tissue Inhibitors of Metalloproteinases as Potential Biomarkers for Tubulointerstitial Fibrosis in Children with Unilateral Hydronephrosis.

• Beata Bieniaś
• Przemysław Sikora

抄録

先天性尿管骨盤接合部閉塞（UPJO）に起因する腎尿細管間質性線維症は、閉塞性腎症（ON）の発症や腎機能の障害につながる可能性がある。したがって、この疾患の早期バイオマーカーの同定は、治療上の判断に役立つ可能性がある。本研究では、UPJOによる先天性片側水腎症（HN）の小児におけるONのバイオマーカーとして、血清および尿中メタロプロテアーゼMMP-1、MMP-2、MMP-9、ならびにメタロプロテアーゼTIMP-1およびTIMP-2の組織阻害剤を評価した。重症度の異なる先天性一側性水腎症の小児45人と健康な対照21人を登録した。MMP-1、MMP-2、MMP-9、TIMP-1およびTIMP-2の尿中および血清中濃度を特異的ELISAキットを用いて測定した。尿中排泄物は、バイオマーカー／クレアチニン（Cr）比で表した。細胞外マトリックスリモデリングプロセス活性を評価するために、血清および尿中のMMP-1, -2, -9/TIMP-1, -2比も算出した。血清MMP-9、TIMP-1、TIMP-2、尿中MMP-9/Cr、TIMP-2/Cr比の中央値が対照群と比較して有意に増加した。また、HN患者では、血清MMP-2/TIMP-1、MMP-9/TIMP-1の中央値が低いことが明らかになった。さらに，HNグレード3および4の患者では，尿中MMP-2/Cr比が高く，尿中MMP-2/TIMP-2比が低く，血清MMP-9/TIMP-2比が低かった．腎シンチグラフィで ON と診断された患者では、この疾患がない患者に比べて、血清 MMP-9 濃度の中央値が有意に高く、血清 MMP-9/TIMP-1, -2 比の中央値が低かった。非糸球体蛋白尿の患者では、この症状のない患者に比べて、血清TIMP-1濃度の中央値が有意に高く、尿中TIMP-2/Cr比の中央値が高く、血清MMP-9/TIMP-1比が低かった。測定されたバイオマーカーと閉塞腎の相対機能との関係は相関関係を示さなかった。ROC曲線分析により、血清MMP-9および血清MMP-9/TIMP-1およびMMP-9/TIMP-2の比率は、ONの検出に有望な診断プロファイルを示した。結論として、本研究の結果は、HN患者、特にグレード3および4の患者では、腎尿細管間質性線維症のリスクが高いことを示唆している。この状態の非侵襲的マーカーとして検討されているのは、尿中MMP-2/CrおよびMMP-9/Cr、血清MMP-9、血清および尿中MMP-2、MMP-9/TIMP-1, -2である。 さらに、血清MMP-9およびMMP-9/TIMP-1, -2は、ONの有望なマーカーになる可能性がある。

Renal tubulointerstitial fibrosis caused by congenital ureteropelvic junction obstruction (UPJO) may lead to the development of obstructive nephropathy (ON) and the impairment of kidney function. Hence, the identification of early biomarkers of this condition might be of assistance in therapeutic decisions. This study evaluates serum and urinary metalloproteinases MMP-1, MMP-2, and MMP-9 and tissue inhibitors of metalloproteinases TIMP-1 and TIMP-2 as potential biomarkers of ON in children with congenital unilateral hydronephrosis (HN) caused by UPJO. Forty-five (45) children with congenital HN of different grades of severity and twenty-one (21) healthy controls were enrolled in the study. Urinary and serum concentrations of MMP-1, MMP-2, MMP-9, TIMP-1 and TIMP-2 were measured using specific ELISA kits. The urinary excretions were expressed as biomarker/creatinine (Cr) ratios. To evaluate the extracellular matrix remodelling process activity, the serum and urinary MMP-1, -2, -9/TIMP-1, -2 ratios were also calculated. In comparison with the controls, patients with HN, independent of the grade, showed significantly increased median serum MMP-9, TIMP-1, and TIMP-2, median urinary MMP-9/Cr, and TIMP-2/Cr ratios. Lower median values of serum MMP-2/TIMP-1, MMP-9/TIMP-1 in patients with HN were also revealed. Additionally, higher urinary MMP-2/Cr, lower urinary MMP-2/TIMP-2, and lower serum MMP-9/TIMP-2 ratios were observed in patients with HN grades 3 and 4. Patients with ON diagnosed by renal scintigraphy had a significantly higher median serum MMP-9 concentration and lower median serum MMP-9/TIMP-1, -2 ratios in comparison with those without this condition. Patients with nonglomerular proteinuria had a significantly higher median serum TIMP-1 concentration, a higher median urinary TIMP-2/Cr ratio, and a lower serum MMP-9/TIMP-1 ratio compared to those without this symptom. The relationship between the measured biomarkers and the relative function of the obstructed kidney showed no correlations. The ROC curve analysis showed a promising diagnostic profile for the detection of ON for serum MMP-9 and the serum MMP-9/TIMP-1 and MMP-9/TIMP-2 ratios. In conclusion, the results of this study suggest that patients with HN, particularly with grades 3 and 4, are at higher risk of renal tubulointerstitial fibrosis. The noninvasive markers of this condition considered are urinary MMP-2/Cr and MMP-9/Cr, serum MMP-9, serum and urinary MMP-2, MMP-9/TIMP-1, -2. Additionally, serum MMP-9 and MMP-9/TIMP-1, -2 may become promising markers of ON.

Copyright © 2020 Beata Bieniaś and Przemysław Sikora.