果糖は、がんの増殖のためのWarburg効果に寄与している

Fructose contributes to the Warburg effect for cancer growth.

• Takahiko Nakagawa
• Miguel A Lanaspa
• Inigo San Millan
• Mehdi Fini
• Christopher J Rivard
• Laura G Sanchez-Lozada
• Ana Andres-Hernando
• Dean R Tolan
• Richard J Johnson

抄録

肥満やメタボリックシンドロームはがんとの関連性が強く、これらの疾患は共通のメカニズムを持っている可能性がある。最近では、肥満やメタボリックシンドロームを発症させる原動力として果糖が浮上しています。したがって、肥満やメタボリックシンドロームががんと関連している理由を説明するために、フルクトースがそのメカニズムを担っているのではないかと推測しています。臨床的・実験的には、果糖の摂取が癌の増殖と関連していること、また、様々な悪性腫瘍において果糖輸送体がアップレギュレーションされていることが示されています。興味深いことに、果糖の代謝は低酸素条件下で駆動され、グルコースの利用を促進し、主要な副産物として尿酸や乳酸を産生するなど、グルコースと比較して明確な効果を示す。フルクトースは、ミトコンドリア呼吸を優先的にダウンレギュレートするためのWarburg効果を促進し、最初は低酸素供給を有する転移を助ける可能性のある好気性解糖を増加させる。その過程で、尿酸は、ＴＣＡサイクルを阻害し、ミトコンドリアの活性酸素による細胞増殖を刺激し、脂肪酸の酸化を阻害することにより、発がんを促進する可能性がある。また、乳酸は、脂肪の酸化を抑制し、癌遺伝子の発現を誘導することで、癌の増殖に寄与する可能性がある。フルクトース代謝が解糖経路を直接刺激する能力は、酸素へのアクセスが制限された動物にとっては保護的であったかもしれないが、現代社会のヒトにとっては癌の増殖や転移を刺激することに対しては劇症的である可能性がある。果糖代謝を阻害することは、がんの予防・治療のための新たなアプローチとなる可能性がある。

Obesity and metabolic syndrome are strongly associated with cancer, and these disorders may share a common mechanism. Recently, fructose has emerged as a driving force to develop obesity and metabolic syndrome. Thus, we assume that fructose may be the mechanism to explain why obesity and metabolic syndrome are linked with cancer. Clinical and experimental evidence showed that fructose intake was associated with cancer growth and that fructose transporters are upregulated in various malignant tumors. Interestingly, fructose metabolism can be driven under low oxygen conditions, accelerates glucose utilization, and exhibits distinct effects as compared to glucose, including production of uric acid and lactate as major byproducts. Fructose promotes the Warburg effect to preferentially downregulate mitochondrial respiration and increases aerobic glycolysis that may aid metastases that initially have low oxygen supply. In the process, uric acid may facilitate carcinogenesis by inhibiting the TCA cycle, stimulating cell proliferation by mitochondrial ROS, and blocking fatty acid oxidation. Lactate may also contribute to cancer growth by suppressing fat oxidation and inducing oncogene expression. The ability of fructose metabolism to directly stimulate the glycolytic pathway may have been protective for animals living with limited access to oxygen, but may be deleterious toward stimulating cancer growth and metastasis for humans in modern society. Blocking fructose metabolism may be a novel approach for the prevention and treatment of cancer.

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