3オーガン機能性自然免疫システム・オン・ア・チップにおける単球の微分的な作動

Differential Monocyte Actuation in a Three-Organ Functional Innate Immune System-on-a-Chip.

• Trevor Sasserath
• John W Rumsey
• Christopher W McAleer
• Lee Richard Bridges
• Christopher J Long
• Daniel Elbrecht
• Franz Schuler
• Adrian Roth
• Christina Bertinetti-LaPatki
• Michael L Shuler
• James J Hickman

抄録

無血清培地で心筋細胞、骨格筋、肝臓を別々のコンパートメントに入れてTHP-1免疫細胞を再循環させることを特徴とする、機能的なヒト、多臓器、ポンプレス、免疫システムオンチップが開発されました。このin vitroプラットフォームは、組織特異的な損傷に対する標的型免疫応答と、炎症性化合物曝露に対する全体的な炎症性免疫応答の両方をエミュレートすることができます。標的免疫応答は、蛍光標識されたTHP-1単球がアミオダロン損傷を受けた心臓モジュールに選択的に浸潤し、他の臓器モジュールに免疫活性化損傷を与えることなく収縮力測定値が変化することを特徴としている。標的免疫応答とは対照的に、リポ多糖類（LPS）およびインターフェロン（IFN-）を用いた免疫ヒトオンチップシステムの一般的なプロ炎症性処置は、3つの臓器区画すべての細胞に非選択的な損傷を引き起こす。バイオマーカー分析では、LPS + IFN-治療に反応して炎症前サイトカインTNF-、IL-6、IL-10、MIP-1、MCP-1、およびRANTESのアップレギュレーションが示されており、M1マクロファージの表現型を示しているが、アミオダロン治療はM2表現型のマーカーである修復性サイトカインIL-6の増加のみをもたらす。このシステムは、モノクローナル抗体、ワクチン、遺伝子治療を含む生物学的治療薬の直接的な免疫学的効果、および薬物の薬物動態（PK）/薬力学（PD）プロファイルに反応して標的組織からサイトカインが放出されることによって引き起こされる間接的な効果を決定するために、ヒト化動物モデルの代替として使用することができます。

A functional, human, multiorgan, pumpless, immune system-on-a-chip featuring recirculating THP-1 immune cells with cardiomyocytes, skeletal muscle, and liver in separate compartments in a serum-free medium is developed. This in vitro platform can emulate both a targeted immune response to tissue-specific damage, and holistic proinflammatory immune response to proinflammatory compound exposure. The targeted response features fluorescently labeled THP-1 monocytes selectively infiltrating into an amiodarone-damaged cardiac module and changes in contractile force measurements without immune-activated damage to the other organ modules. In contrast to the targeted immune response, general proinflammatory treatment of immune human-on-a-chip systems with lipopolysaccharide (LPS) and interferon- (IFN-) causes nonselective damage to cells in all three-organ compartments. Biomarker analysis indicates upregulation of the proinflammation cytokines TNF-, IL-6, IL-10, MIP-1, MCP-1, and RANTES in response to LPS + IFN- treatment indicative of the M1 macrophage phenotype, whereas amiodarone treatment only leads to an increase in the restorative cytokine IL-6 which is a marker for the M2 phenotype. This system can be used as an alternative to humanized animal models to determine direct immunological effects of biological therapeutics including monoclonal antibodies, vaccines, and gene therapies, and the indirect effects caused by cytokine release from target tissues in response to a drug's pharmacokinetics (PK)/pharmacodynamics (PD) profile.

© 2020 The Authors. Published by WILEY‐VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim.