CPS1欠損症における-カルバミルグルタミン酸の治療効果

Therapeutic effect of -carbamylglutamate in CPS1 deficiency.

• Yohei Sugiyama
• Masaru Shimura
• Minako Ogawa-Tominaga
• Tomohiro Ebihara
• Yoshina Kinouchi
• Keitaro Isozaki
• Tetsuro Matsuhashi
• Makiko Tajika
• Takuya Fushimi
• Keiko Ichimoto
• Ayako Matsunaga
• Tomoki Ishida
• Kayo Mizutani
• Tomoko Tsuruoka
• Kei Murayama

抄録

アンモニアの尿素への無害化には、6つの酵素と2つのミトコンドリア膜輸送体からなる機能的な肝尿素サイクルが必要である。尿素サイクルの最初のステップは、カルバミルリン酸合成酵素1（CPS1）によって触媒される。CPS1欠損症（CPS1D）は、まれな常染色体劣性疾患である。-カルバミルグルタミン酸（NCG）は、-アセチルグルタミン酸のデアシルゼ耐性アナログであり、CPS1を活性化させることができる。カルバミルグルタミン酸（NCG）は、CPS1を活性化させる可能性がある。新生児発症CPS1Dの患者で、c.2359C>T（p.Arg787*）およびc.3559G>T（p.Val1187Phe）の複合ヘテロ接合性を有する患者にNCGを投与した。生後2日で944μmol/Lに達した高アンモニア血症を呈した。アンモニア濃度は連続血液濾過、NCG、安息香酸ナトリウム、フェニル酪酸ナトリウム、L-アルギニン、ビタミンカクテル（ビタミンB1、ビタミンB12、ビタミンC、ビタミンE、ビオチン）、l-カルニチン、コエンザイムQ10、非経口栄養で治療後に減少した。アンモニア値、グルタミン値が低い状態が続いていたため、タンパク質摂取量を1.2g/kg/日に増量した。また、安息香酸ナトリウム、フェニル酪酸ナトリウムを減量した。生後207日目に肝移植を受けるまでは，経口NCG，安息香酸ナトリウム，フェニル酪酸ナトリウム，シトルリン，ビタミンカクテル，l-カルニチン，コエンザイムQ10を投与しても，代謝的に安定しており，代謝危機を経験しなかった。生後15ヶ月の時点では神経学的合併症はなかった。アンモニアとグルタミンのレベルは、タンパク質摂取量を増加させたNCG治療により低レベルに維持され、正常な神経学的発育につながった。このように、未診断の尿素サイクル障害はNCGを含む急性期治療で速やかに治療し、遺伝的診断がつくまで維持する必要がある。CPS1D患者の予後を改善するためには、肝移植まで代謝危機を予防することが不可欠である。

The detoxification of ammonia to urea requires a functional hepatic urea cycle, which consists of six enzymes and two mitochondrial membrane transporters. The initial step of the urea cycle is catalyzed by carbamyl phosphate synthetase 1 (CPS1). CPS1 deficiency (CPS1D) is a rare autosomal recessive disorder. -Carbamylglutamate (NCG), a deacylase-resistant analogue of -acetylglutamate, can activate CPS1. We describe the therapeutic course of a patient suffering from neonatal onset CPS1D with compound heterozygosity for the c.2359C > T (p.Arg787*) and c.3559G > T (p.Val1187Phe) variants in , treated with NCG. She presented with hyperammonemia, which reached 944 μmol/L at the age of 2 days. The ammonia concentration decreased after treatment with continuous hemodiafiltration, NCG, sodium benzoate, sodium phenylbutyrate, L-arginine, vitamin cocktail (vitamin B1, vitamin B12, vitamin C, vitamin E, biotin), l-carnitine, coenzyme Q10, and parenteral nutrition. Her ammonia and glutamine levels remained low; thus, protein intake was increased to 1.2 g/kg/day. Furthermore, the amount of sodium benzoate and sodium phenylbutyrate were reduced. She remained metabolically stable and experienced no metabolic crisis following treatment with oral NCG, sodium benzoate, sodium phenylbutyrate, citrulline, vitamin cocktail, l-carnitine, and coenzyme Q10 until she underwent liver transplantation at 207 days of age. She had no neurological complications at the age of 15 months. Ammonia and glutamine levels of the patient were successfully maintained at a low level via NCG treatment with increased protein intake, which led to normal neurological development. Thus, undiagnosed urea cycle disorders should be treated rapidly with acute therapy including NCG, which should be maintained until a genetic diagnosis is reached. It is essential to prevent metabolic crises in patients with CPS1D until liver transplantation to improve their prognoses.

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