エピジェネティック修飾因子ががんの治療抵抗性を回避するメカニズムを理解する

Understanding the Mechanisms by Which Epigenetic Modifiers Avert Therapy Resistance in Cancer.

• Anthony Quagliano
• Anilkumar Gopalakrishnapillai
• Sonali P Barwe

抄録

抗がん剤に対する抵抗性の発現は、がんの生存率の向上を妨げる核心的な問題の一つであり続けています。治療抵抗性は、がん細胞におけるエピジェネティックな変化の蓄積など、多くの方法で生じる可能性がある。がん発生時にDNAメチル化パターンのリモデリングやヒストン蛋白質の改変を行うことで、がん細胞は抗がん剤治療に積極的に抵抗するために、エピゲノム景観を再編成する。これらの化学抵抗性効果に対抗するために、DNAメチル化阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ヒストン脱メチル化酵素阻害剤などのエピジェネティック修飾剤が使用されてきた。これらの修飾薬は、単独または併用では中程度の成功を収めていますが、従来の抗がん剤と併用した場合に最も良好な結果が得られています。エピゲノム修飾薬は、様々なメカニズムを介してがん細胞を抗がん治療に感作することに成功してきた。すなわち、生存促進/抗アポトーシスシグナルの遮断、細胞周期制御の回復とDNA損傷修復の防止、免疫系の回避の抑制、変化した代謝の調節、生存促進微小環境相互作用の遮断、標的治療のためのタンパク質発現の増加などである。本レビューでは、エピジェネティック修飾因子が抗がん剤に対する感受性を誘導するさまざまなメカニズムを探り、感受性化に関与する特定の遺伝子をさらに特定することで、臨床試験の開発を促進することを推奨している。

The development of resistance to anti-cancer therapeutics remains one of the core issues preventing the improvement of survival rates in cancer. Therapy resistance can arise in a multitude of ways, including the accumulation of epigenetic alterations in cancer cells. By remodeling DNA methylation patterns or modifying histone proteins during oncogenesis, cancer cells reorient their epigenomic landscapes in order to aggressively resist anti-cancer therapy. To combat these chemoresistant effects, epigenetic modifiers such as DNA hypomethylating agents, histone deacetylase inhibitors, histone demethylase inhibitors, along with others have been used. While these modifiers have achieved moderate success when used either alone or in combination with one another, the most positive outcomes were achieved when they were used in conjunction with conventional anti-cancer therapies. Epigenome modifying drugs have succeeded in sensitizing cancer cells to anti-cancer therapy via a variety of mechanisms: disrupting pro-survival/anti-apoptotic signaling, restoring cell cycle control and preventing DNA damage repair, suppressing immune system evasion, regulating altered metabolism, disengaging pro-survival microenvironmental interactions and increasing protein expression for targeted therapies. In this review, we explore different mechanisms by which epigenetic modifiers induce sensitivity to anti-cancer therapies and encourage the further identification of the specific genes involved with sensitization to facilitate development of clinical trials.

Copyright © 2020 Quagliano, Gopalakrishnapillai and Barwe.