免疫チェックポイントブロッカーに対する応答のシステムバイオマーカーを目指して

Toward Systems Biomarkers of Response to Immune Checkpoint Blockers.

• Óscar Lapuente-Santana
• Federica Eduati

抄録

チェックポイントブロッカー（ICB）を用いた免疫療法は、腫瘍細胞に対する免疫応答を引き出すことを目的としており、標準治療と比較して全患者の生存期間が大幅に改善することが示されているが、一部の患者ではその効果は認められていない。最近の多くの研究により、腫瘍微小環境（TME）で重要な役割を果たしているメカニズムの理解が大幅に向上してきましたが、TMEが全体としてどのように機能しているのかについては、まだ不完全なままです。このことは、ICBに対する患者の反応の大きな不均一性を効果的に予測する能力を妨げている。システムアプローチは、腫瘍の複雑性を分析するために全体的な視点を採用することによって、この限界を克服することができる。このミニレビューでは、ますます利用可能になっているマルチオミクス実験データと計算アプローチを統合的に見ることで、システムベースの新しい予測バイオマーカーの定義が可能になることに焦点を当てている。特に、新しいシステムバイオマーカーの定義に向けたTMEの3つの側面に焦点を当てる。第一に、異なるタイプの免疫細胞がどのようにICBの有効性に影響を与えているのか、その定量化だけでなく、その局在や機能状態を考慮して検討する。第二に、TME内の異なる細胞がどのように相互作用するかに焦点を当て、細胞間および細胞内ネットワークが免疫応答を形成する上で重要な役割を果たし、免疫療法に対する抵抗性の原因となっていることを分析する。最後に、これらのネットワークを動的システムとして見ることの可能性と、TMEで行われている複雑な相互作用の再配線を研究するために数理モデルをどのように使用できるかについて説明する。

Immunotherapy with checkpoint blockers (ICBs), aimed at unleashing the immune response toward tumor cells, has shown a great improvement in overall patient survival compared to standard therapy, but only in a subset of patients. While a number of recent studies have significantly improved our understanding of mechanisms playing an important role in the tumor microenvironment (TME), we still have an incomplete view of how the TME works as a whole. This hampers our ability to effectively predict the large heterogeneity of patients' response to ICBs. Systems approaches could overcome this limitation by adopting a holistic perspective to analyze the complexity of tumors. In this Mini Review, we focus on how an integrative view of the increasingly available multi-omics experimental data and computational approaches enables the definition of new systems-based predictive biomarkers. In particular, we will focus on three facets of the TME toward the definition of new systems biomarkers. First, we will review how different types of immune cells influence the efficacy of ICBs, not only in terms of their quantification, but also considering their localization and functional state. Second, we will focus on how different cells in the TME interact, analyzing how inter- and intra-cellular networks play an important role in shaping the immune response and are responsible for resistance to immunotherapy. Finally, we will describe the potential of looking at these networks as dynamic systems and how mathematical models can be used to study the rewiring of the complex interactions taking place in the TME.

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