ATPase Inhibitory Factor 1は、不十分な高周波焼灼後の肝細胞癌の進行を促進し、ソラフェニブ治療に対する細胞感受性を減衰させる

ATPase Inhibitory Factor 1 Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression After Insufficient Radiofrequency Ablation, and Attenuates Cell Sensitivity to Sorafenib Therapy.

• Jian Kong
• Changyu Yao
• Xuemei Ding
• Shuying Dong
• Shilun Wu
• Wenbing Sun
• Lemin Zheng

抄録

ラジオ波焼灼術（RFA）後の腫瘍の進行には上皮間葉転移（EMT）と血管新生が関与している。ATPase inhibitory factor 1（IF1）は予後の悪い予測因子である。ソラフェニブはRFA後の肝細胞癌（HCC）のEMTを阻害した。IF1がHCCのEMTと血管新生を促進し、RFAが不十分な後のソラフェニブの効果を減衰させるかどうかを検討した。本研究では、不十分なRFA後の残留腫瘍でIF1の発現が高くなっていた。RFA 不足後の Hep3B 細胞または Huh7 細胞を Hep3B-H 細胞または Huh7-H 細胞とした。Hep3B-HまたはHuh7-H細胞は、Hep3BまたはHuh7細胞と比較して、コロニー形成、遊走、およびEMTに関連するマーカーとIF1の発現の増加の強化された能力を示した。Hep3B-H細胞やHuh7-H細胞でIF1をノックダウンすると、コロニー形成能や移動能が低下し、Hep3B細胞やHuh7細胞でIF1を過剰発現すると、これらの能力が増加した。HCC細胞におけるIF1の発現は、RFAが不十分な後のTAECの血管新生に直接的および間接的に影響を与えた。IF1は、不十分なRFA後のHCC細胞の増殖と転移を促進した。IF1は、不十分なRFA後のHCC細胞のソラフェニブに対する抵抗性を増加させた。IF1の発現が高いと、ソラフェニブ治療後のHCC患者の生存率が低下することが示唆された。IF1 によって誘導された NF-κB 活性化は、RFA 不足後の HCC 細胞に対するソラフェニブの効果を減衰させた。本研究では、IF1 が EMT と血管新生を促進し、NF-κB シグナル経路を介して、RFA 不足後の HCC 細胞のソラフェニブに対する感受性を低下させることを明らかにした。

Epithelial-mesenchymal transition (EMT) and angiogenesis is involved in tumor progression after radiofrequency ablation (RFA). ATPase inhibitory factor 1 (IF1) is a bad predictor of prognosis. Sorafenib inhibited EMT of hepatocellular carcinoma (HCC) after RFA. Whether IF1 promotes the EMT and angiogenesis of HCC and attenuates the effect of sorafenib after insufficient RFA is investigated. In this study, higher expression of IF1 was found in residual tumor after insufficient RFA. Hep3B or Huh7 cells after insufficient RFA were designated as Hep3B-H or Huh7-H cells . Hep3B-H or Huh7-H cells exhibited enhanced capacities of colony formation, migration, and increased expression of EMT associated markers and IF1 compared with Hep3B or Huh7 cells. IF1 knockdown in Hep3B-H or Huh7-H cells decreased the colony formation and migratory capacity, and IF1 overexpression in Hep3B or Huh7 cells increased these capacities. IF1 in HCC cells directly and indirectly affected angiogenesis of TAECs after insufficient RFA. IF1 promoted HCC cells growth and metastasis after insufficient RFA. IF1 increased HCC cells resistance after insufficient RFA to sorafenib. Higher IF1 expression indicated poor disease survival in HCC patients after sorafenib therapy. NF-κB activation induced by IF1 attenuated the effect of sorafenib on HCC cells after insufficient RFA. Our results demonstrated that IF1 promotes the EMT and angiogenesis, and attenuates HCC cell sensitivity to sorafenib after insufficient RFA through NF-κB signal pathway.

Copyright © 2020 Kong, Yao, Ding, Dong, Wu, Sun and Zheng.