PLGA/シリビニン・ナノ粒子による前処理は、ダカルバジン誘発性肝毒性を緩和する

Pre-treatment With PLGA/Silibinin Nanoparticles Mitigates Dacarbazine-Induced Hepatotoxicity.

• Mikhail Durymanov
• Anastasia Permyakova
• Joshua Reineke

抄録

薬物誘発性肝毒性は、現在の医薬品の適用を制限する主要な障壁の一つであり、新規医薬品や展望のある医薬品の臨床応用を阻むものである。このような背景から、薬剤誘発性肝毒性を予防または軽減するために、数多くの肝保護分子が提案されてきた。現在までに、シリビニニン（SBN）は、薬物誘発性肝障害の予防・軽減を目的とした植物由来の肝保護剤として、最も研究されている薬剤の一つである。SBNの肝保護作用には、フリーラジカルの消去、解毒酵素Nrf2の活性化、マクロファージの炎症性活性化の抑制などがあります。しかし、このファイトケミカルの水への溶解度が低いため、静脈内投与ができず、そのバイオアベイラビリティと有効性が制約されている。本研究では、薬物誘発性肝障害の軽減を目的として、SBNを担持したポリ乳酸（PLGA）をベースとした静脈内投与用ナノ粒子を開発した。得られたナノ粒子は、ゆっくりとした薬物放出プロファイルを示し、AML12肝細胞において、スーパーオキサイドディスムターゼ2、グルタチオン-S-トランスフェラーゼP1、グルタチオン還元酵素を含む抗酸化酵素及び第II相酵素の上昇を引き起こした。PLGA/SBNナノ粒子の肝保護効果の解析は、血管閉塞症を含む重篤な肝障害を引き起こすことが多い抗悪性腫瘍薬ダカルバジン（DTIC）を投与したメラノーマ腫瘍担持シンジェニックマウスモデルを用いて実施した。その結果、PLGA/SBNは解毒性肝酵素を効果的に誘導することが明らかになりました。さらに、PLGA/SBNナノ粒子を前処理することで、血中のトランスアミナーゼおよびビリルビン濃度の上昇、カスパーゼ3の活性化、肝臓組織の形態学的組織学的変化がDTIC処理時に減少しました。PLGA/SBNナノ粒子による治療は、DTICの治療効果を妨げるものではありませんでした。

Drug-induced hepatotoxicity is one of the major barriers limiting application of current pharmaceuticals as well as clinical translation of novel and perspective drugs. In this context, numerous hepatoprotective molecules have been proposed to prevent or mitigate drug-induced hepatotoxicity. To date, silibinin (SBN) is a one the most studied hepatoprotective plant-derived agents for prevention/alleviation of drug-induced liver injury. Hepatoprotective mechanisms of SBN include scavenging of free radicals, upregulation of detoxifying enzymes Nrf2 activation and inhibition of inflammatory activation of resident macrophages. However, low solubility of this phytochemical in water prevents its intravenous administration and constrains its bioavailability and efficacy. Here, we developed SBN-loaded poly(lactic-co-glycolic) acid (PLGA)-based nanoparticles for intravenous administration aiming at mitigation of drug-induced hepatotoxicity. Obtained nanoparticles demonstrated a slow drug release profile and caused upregulation of antioxidant and phase II enzymes in AML12 hepatocytes including superoxide dismutase 2, glutathione-S-transferase P1, and glutathione-reductase. Intravenous administration of PLGA nanoparticles to mice led to their fast liver accumulation. analysis of hepatoprotective effects of PLGA/SBN nanoparticles was carried out on melanoma tumor-bearing syngeneic mouse model treated with the antineoplastic drug dacarbazine (DTIC), which often causes severe hepatotoxicity including development of veno-occlusive disease. It was found that PLGA/SBN caused effective induction of detoxifying liver enzymes. Moreover, pre-treatment with PLGA/SBN nanoparticles reduced elevated transaminase and bilirubin levels in blood, caspase 3 activation, and morphological histology changes in liver tissue upon DTIC treatment. Treatment with PLGA/SBN nanoparticles did not interfere with therapeutic efficacy of DTIC.

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