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MicroRNA-223は、健康な網膜と変性網膜の網膜機能と炎症を制御している
MicroRNA-223 Regulates Retinal Function and Inflammation in the Healthy and Degenerating Retina.
PMID: 32671067 PMCID: PMC7333019. DOI: 10.3389/fcell.2020.00516.
抄録
序章:
マイクロRNA（miRNA）は、複数のメッセンジャーRNA（mRNA）や生物学的経路を制御する能力を持ち、強力な制御特性を持つ小型のノンコーディングRNA分子である。microRNA-223-3p（miR-223）は、自然免疫応答の重要な調節因子として知られており、その制御異常は炎症性疾患の進行に関与していると考えられている。miR-223は、多くの神経変性疾患において、主にミエロイド系の細胞でアップレギュレーションされているにもかかわらず、網膜におけるmiR-223の役割は比較的未解明である。本研究では、網膜におけるmiR-223の役割について、健康な網膜と網膜変性症の反応を調べた。
Introduction: MicroRNAs (miRNAs) are small, non-coding RNA molecules that have powerful regulatory properties, with the ability to regulate multiple messenger RNAs (mRNAs) and biological pathways. MicroRNA-223-3p (miR-223) is known to be a critical regulator of the innate immune response, and its dysregulation is thought to play a role in inflammatory disease progression. Despite miR-223 upregulation in numerous neurodegenerative conditions, largely in cells of the myeloid lineage, the role of miR-223 in the retina is relatively unexplored. Here, we investigated miR-223 in the healthy retina and in response to retinal degeneration.
方法:
miR-223-nullマウスを対照および光酸化ダメージ誘発変性条件で検討した。カプセル化されたmiR-223模倣体をC57BL/6J野生型マウスに静脈内投与した。網膜機能反応はERG（electroretinography）で測定し、抽出した網膜は網膜組織学（TUNEL、免疫組織化学）と分子解析（qPCR、FACS）で調べた。
Methods: miR-223-null mice were investigated in control and photo-oxidative damage-induced degeneration conditions. Encapsulated miR-223 mimics were intravitreally and intravenously injected into C57BL/6J wild-type mice. Retinal functional responses were measured using electroretinography (ERG), while extracted retinas were investigated by retinal histology (TUNEL and immunohistochemistry) and molecular analysis (qPCR and FACS).
結果:
miR-223マウスの網膜機能は悪影響を受けており、miR-223が網膜応答の調節に重要な役割を果たしている可能性が示唆された。網膜の変性では、miR-223は網膜、循環血清、網膜細胞外小胞で上昇していた。逆に、網膜ミクログリアとマクロファージはmiR-223のダウンレギュレーションを示した。さらに、miR-223欠損マウスの網膜と循環から分離されたCD11b炎症性細胞は、網膜の炎症と進行性の光受容体損失に決定的に関連しているプロ炎症性遺伝子のアップレギュレーションを示した。最後に、miR-223ミミックを局所的にも全身的にも投与することで、網膜変性を起こしたマウスの網膜機能が改善された。
Results: Retinal function in miR-223 mice was adversely affected, indicating that miR-223 may be critical in regulating the retinal response. In degeneration, miR-223 was elevated in the retina, circulating serum, and retinal extracellular vesicles. Conversely, retinal microglia and macrophages displayed a downregulation of miR-223. Further, isolated CD11b inflammatory cells from the retinas and circulation of miR-223-null mice showed an upregulation of pro-inflammatory genes that are critically linked to retinal inflammation and progressive photoreceptor loss. Finally, both local and systemic delivery of miR-223 mimics improved retinal function in mice undergoing retinal degeneration.
結論:
miR-223は、網膜の正常な機能を維持するために必要なほか、ミクログリアやマクロファージの炎症を制御するためにも必要とされています。miR-223の標的、および網膜疾患に関連する主要な生物学的経路と相互作用を決定するためには、さらなる研究が必要である。今後の研究では、miR-223を網膜に持続的に送達することで、これらの経路を標的とし、網膜を進行性の変性から保護するのに十分かどうかを調べる必要がある。
Conclusion: miR-223 is required for maintaining normal retinal function, as well as regulating inflammation in microglia and macrophages. Further investigations are required to determine the targets of miR-223 and their key biological pathways and interactions that are relevant to retinal diseases. Future studies should investigate whether sustained delivery of miR-223 into the retina is sufficient to target these pathways and protect the retina from progressive degeneration.
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