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X-Linked Adrenoleukodystrophyにおける脳脱髄の根底にある表現型修飾因子を同定するためのマルチオーミックアプローチ
Multi-Omic Approach to Identify Phenotypic Modifiers Underlying Cerebral Demyelination in X-Linked Adrenoleukodystrophy.
PMID: 32671069 PMCID: PMC7330173. DOI: 10.3389/fcell.2020.00520.
抄録
X-linked adrenoleukodystrophy（ALD）は、非常に複雑な臨床症状を呈するペルオキシソーム代謝異常症である。ALDは遺伝子の変異によって引き起こされ、血漿中および組織中に超長鎖脂肪酸が蓄積することを特徴としている。疾患の原因となる突然変異は「機能喪失」突然変異であり、個人の臨床的転帰に関しては予後を予測する価値はありません。男性のALD患者はすべて成人期に脊髄疾患と末梢神経障害を発症するが、発症年齢には大きなばらつきがある。しかし、進行性の白質病変を発症する生涯有病率は、大脳ALD（CALD）と呼ばれ、約60％に過ぎません。CALDへの移行を早期に発見することは、同種造血幹細胞治療によって早期にのみ食い止めることができるため、非常に重要である。この研究の第一の目標は、血液ベースのアッセイが診断のための現在のプロトコルに取って代わることができることを期待して、単純な血液サンプルから脳脱髄の予後を決定する可能性のある分子マーカーを同定することである。我々は、ALDに罹患し、CALDの存在が不一致であるという特徴を持つ6組の兄弟ペアを収集し、ゲノム、エピゲノム、トランスクリプトーム、メタボローム/リピドーム、プロテオームプロファイリングを含む血液サンプルのマルチオミクスプロファイリングを実施した。我々の解析では、すべてのファミリーにわたって存在する不調和なゲノム対立遺伝子と、オミックス技術によって異なる豊富な分子特徴を同定しました。この解析では、2つの表現型グループを識別するために一変量モデルを用いたが、統計的に有意な分子マーカー候補を同定することはできなかった。我々の研究は、大量の個体間変動によって引き起こされる問題を浮き彫りにし、脳脱髄は環境因子や異種ゲノム対立遺伝子が複雑に組み合わさったものであるという新たな仮説を支持するものである。我々は、免疫応答、特に自己免疫の役割についての以前の観察を確認し、家族のサブセットにおけるCALDにおけるPFN1タンパク質の過剰発現の潜在的な役割を確認した。我々は、我々の方法論とデータセットが、以前の研究を再現したり、将来のモディファイアの研究を可能にするために、この分野に有用であることを想定している。
X-linked adrenoleukodystrophy (ALD) is a peroxisomal metabolic disorder with a highly complex clinical presentation. ALD is caused by mutations in the gene, and is characterized by the accumulation of very long-chain fatty acids in plasma and tissues. Disease-causing mutations are 'loss of function' mutations, with no prognostic value with respect to the clinical outcome of an individual. All male patients with ALD develop spinal cord disease and a peripheral neuropathy in adulthood, although age of onset is highly variable. However, the lifetime prevalence to develop progressive white matter lesions, termed cerebral ALD (CALD), is only about 60%. Early identification of transition to CALD is critical since it can be halted by allogeneic hematopoietic stem cell therapy only in an early stage. The primary goal of this study is to identify molecular markers which may be prognostic of cerebral demyelination from a simple blood sample, with the hope that blood-based assays can replace the current protocols for diagnosis. We collected six well-characterized brother pairs affected by ALD and discordant for the presence of CALD and performed multi-omic profiling of blood samples including genome, epigenome, transcriptome, metabolome/lipidome, and proteome profiling. In our analysis we identify discordant genomic alleles present across all families as well as differentially abundant molecular features across the omics technologies. The analysis was focused on univariate modeling to discriminate the two phenotypic groups, but was unable to identify statistically significant candidate molecular markers. Our study highlights the issues caused by a large amount of inter-individual variation, and supports the emerging hypothesis that cerebral demyelination is a complex mix of environmental factors and/or heterogeneous genomic alleles. We confirm previous observations about the role of immune response, specifically auto-immunity and the potential role of PFN1 protein overabundance in CALD in a subset of the families. We envision our methodology as well as dataset has utility to the field for reproducing previous or enabling future modifier investigations.
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