腫瘍特異的治療薬としてのアポプチン。作用機序とデリバリーシステムに関する現在の視点

Apoptin as a Tumor-Specific Therapeutic Agent: Current Perspective on Mechanism of Action and Delivery Systems.

• Waseem Akram Malla
• Richa Arora
• Raja Ishaq Nabi Khan
• Sonalika Mahajan
• Ashok Kumar Tiwari

抄録

癌は、ヒトおよび動物における世界的な死因の第一位であり続けている。従来の治療法では、細胞が変化する過程で生じる細胞生理学的な障害のために、望ましい結果が得られないことがよくあります。さらに、副作用のない、あるいは最小限の治療法の開発は、現代のがん研究の推進分野の一つである。癌化ウイルス遺伝子治療は、特定のウイルス遺伝子を用いた治療法で、異所性に発現したウイルスが悪性細胞を発見し、選択的に破壊することで、周辺の正常細胞を傷つけることなく腫瘍細胞を死滅させることができる。鶏感染性貧血ウイルスのVP3遺伝子によってコードされるアポチンは、選択的な方法で癌細胞のアポトーシスを誘導することができるプロリンを豊富に含むタンパク質である。正常細胞では、糸状のアポプチンは細胞縁に向かって凝集していくが、最終的には細胞を傷つけることなくプロテアソームによって分解される。悪性細胞では、正体不明の癌細胞特異的キナーゼによるリン酸化により活性化された後、核内に蓄積し、凝集してマルチマーを形成し、分裂した癌細胞のDNA病変の修復を阻害し、アポトーシスを引き起こす。本総説では、アポプチン蛋白質の構造に関する現在の知見、作用機序の詳細、アポチンを抗がん剤として様々ながんモデルに導入するために用いられてきた様々な戦略をまとめたもので、アポチン蛋白質の構造と作用機序を明らかにした。

Cancer remains one of the leading causes of death worldwide in humans and animals. Conventional treatment regimens often fail to produce the desired outcome due to disturbances in cell physiology that arise during the process of transformation. Additionally, development of treatment regimens with no or minimum side-effects is one of the thrust areas of modern cancer research. Oncolytic viral gene therapy employs certain viral genes which on ectopic expression find and selectively destroy malignant cells, thereby achieving tumor cell death without harming the normal cells in the neighborhood. Apoptin, encoded by Chicken Infectious Anemia Virus' VP3 gene, is a proline-rich protein capable of inducing apoptosis in cancer cells in a selective manner. In normal cells, the filamentous Apoptin becomes aggregated toward the cell margins, but is eventually degraded by proteasomes without harming the cells. In malignant cells, after activation by phosphorylation by a cancer cell-specific kinase whose identity is disputed, Apoptin accumulates in the nucleus, undergoes aggregation to form multimers, and prevents the dividing cancer cells from repairing their DNA lesions, thereby forcing them to undergo apoptosis. In this review, we discuss the present knowledge about the structure of Apoptin protein, elaborate on its mechanism of action, and summarize various strategies that have been used to deliver it as an anticancer drug in various cancer models.

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