Tmub1はΔNp63アイソフォームのユビキチン化を促進することで肝細胞癌を抑制する

Tmub1 Suppresses Hepatocellular Carcinoma by Promoting the Ubiquitination of ΔNp63 Isoforms.

• Hangwei Fu
• Yida Zhang
• Junying Chen
• Bo Zhou
• Geng Chen
• Ping Chen

抄録

膜貫通ユビキチン様ドメイン含有1（Tmub1）は、肝細胞再生時の肝細胞増殖を抑制するが、肝細胞癌（HCC）におけるその役割は明らかにされていない。本研究では、HCCの組織や細胞では隣接組織や正常肝細胞に比べてTmub1のレベルが有意に低く、HCC患者の予後不良を示唆していることを示した。Tmub1 が HCC の増殖を抑制することが Xenograft growth assay で明らかになった。また、Tmub1はアポトーシス関連蛋白質腫瘍蛋白質63(p63)と複合体を形成し、特にΔNアイソフォーム(ΔNp63α, β, γ)との複合体を形成していた。さらなる機能損失及び機能増加解析の結果、Tmub1はHep3B細胞及びMHCC-LM3細胞のアポトーシスを促進することが明らかになった。Tmub1はΔNp63のタンパク質発現を低下させ、ΔNp63アイソフォーム（α、β、γ）によってTmub1のプロアポトーシス効果を逆転させることができた。さらに、Tmub1がΔNp63タンパク質のユビキチン化と分解を促進することを報告する。最後に、Tmub1はΔNp63と負の相関があり、アポトーシスのレベルと正の相関があることをHCC組織で確認した。以上のことから、Tmub1はΔNp63アイソフォームのユビキチン化と分解を促進し、HCC細胞のアポトーシスを誘導することでHCCを抑制していることが明らかになった。これらの知見は、HCCの管理のための潜在的な戦略を提供します。

Transmembrane and ubiquitin-like domain-containing 1 (Tmub1) inhibits hepatocyte proliferation during liver regeneration, but its role in hepatocellular carcinoma (HCC) has yet to be revealed. In this study, we show that the levels of Tmub1 were significantly lower in HCC tissues and cells than they were in adjacent tissues and normal hepatic cells, and the low levels of Tmub1 indicated a poor prognosis in HCC patients. Xenograft growth assay revealed that Tmub1 represses HCC growth . In addition, Tmub1 formed a protein complex with apoptosis-associated protein tumor protein 63 (p63), especially with the ΔN isoforms (ΔNp63α, β, and γ). Further loss- and gain-of-function analyses indicated that Tmub1 promotes apoptosis of Hep3B and MHCC-LM3 cells. Tmub1 decreased the protein expression of ΔNp63, and the pro-apoptotic effect of Tmub1 can be reversed by ΔNp63 isoforms (α, β, and γ). Additionally, we report that Tmub1 promotes the ubiquitination and degradation of ΔNp63 proteins. Finally, we confirmed in HCC tissues that Tmub1 is negatively correlated with ΔNp63 and positively correlated with the level of apoptosis. Taken together, Tmub1 suppresses HCC by enhancing the ubiquitination and degradation of ΔNp63 isoforms to induce HCC cell apoptosis. These findings provide a potential strategy for the management of HCC.

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