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血管内遺伝子治療によるヒトα-マンノシドーシスの大脳モデルにおける大規模な中枢神経系の補正
Global CNS correction in a large brain model of human alpha-mannosidosis by intravascular gene therapy.
PMID: 32671406 DOI: 10.1093/brain/awaa161.
抄録
ある種のアデノ随伴ウイルスベクター血清型の血管内注射は、血液脳関門を越えてCNSに遺伝子を送達することができる。しかし、遺伝子の分布はげっ歯類に比べて大型動物の脳内でははるかに限られており、このアプローチは、ほとんどのヒトの神経遺伝性疾患に見られる大脳病変の治療には最適ではない。動物およびヒトの研究で最も一般的に使用されている血清型は9であり、この血清型は軸索経路を介して遠位ニューロンに輸送される性質を持っている。少数の他の血清型がこの特性を共有しており、そのうちの3つは9と比較してマウスの静脈内で試験された。血清型hu.11は9と比較して脳内の細胞数が少なく、rh8は9と同様であったが、hu.32はマウスの脳全体で他の血清型よりも実質的に大きな伝達を媒介していた。大型哺乳類の回脳におけるhu.32血清型の治療応用の可能性を評価するために、緑色蛍光タンパク質レポーター遺伝子を発現するhu.32ベクターを猫で評価した。トランスダクションは大脳皮質を含む猫の脳内に広く分布しており、精神遅滞はヒトの神経遺伝性疾患の多くの重要な構成要素であるため、重要な標的となっています。脳内にリソソソーム貯蔵病変が全世界的に分布するヒトリソソーム貯蔵病変α-マンノシドーシスの猫ホモログを用いて、hu.32血清型ベクターの治療効果を評価した。α-マンノシドーシスを治療した猫は、未治療猫に比べて神経学的徴候の重症度が低下し、寿命が延長した。治療の範囲は用量に依存し、静脈内投与よりも動脈内注射の方が効果的であった。死亡前の非侵襲的磁気共鳴分光法および拡散テンソル画像解析では、低用量と高用量の違いが検出され、高用量では灰白質および白質画像パラメータの正常化が認められた。画像解析は、高用量の動脈内治療で脳全体の病理組織学の逆転を示した死後組織学的解析によって裏付けられた。hu.32血清型は、広範な脳病変を有するヒトの神経疾患において、全身性アデノ随伴ウイルス送達による回脳の効果的な治療に大きな利点を提供するように思われる。
Intravascular injection of certain adeno-associated virus vector serotypes can cross the blood-brain barrier to deliver a gene into the CNS. However, gene distribution has been much more limited within the brains of large animals compared to rodents, rendering this approach suboptimal for treatment of the global brain lesions present in most human neurogenetic diseases. The most commonly used serotype in animal and human studies is 9, which also has the property of being transported via axonal pathways to distal neurons. A small number of other serotypes share this property, three of which were tested intravenously in mice compared to 9. Serotype hu.11 transduced fewer cells in the brain than 9, rh8 was similar to 9, but hu.32 mediated substantially greater transduction than the others throughout the mouse brain. To evaluate the potential for therapeutic application of the hu.32 serotype in a gyrencephalic brain of larger mammals, a hu.32 vector expressing the green fluorescent protein reporter gene was evaluated in the cat. Transduction was widely distributed in the cat brain, including in the cerebral cortex, an important target since mental retardation is an important component of many of the human neurogenetic diseases. The therapeutic potential of a hu.32 serotype vector was evaluated in the cat homologue of the human lysosomal storage disease alpha-mannosidosis, which has globally distributed lysosomal storage lesions in the brain. Treated alpha-mannosidosis cats had reduced severity of neurological signs and extended life spans compared to untreated cats. The extent of therapy was dose dependent and intra-arterial injection was more effective than intravenous delivery. Pre-mortem, non-invasive magnetic resonance spectroscopy and diffusion tensor imaging detected differences between the low and high doses, and showed normalization of grey and white matter imaging parameters at the higher dose. The imaging analysis was corroborated by post-mortem histological analysis, which showed reversal of histopathology throughout the brain with the high dose, intra-arterial treatment. The hu.32 serotype would appear to provide a significant advantage for effective treatment of the gyrencephalic brain by systemic adeno-associated virus delivery in human neurological diseases with widespread brain lesions.
© The Author(s) (2020). Published by Oxford University Press on behalf of the Guarantors of Brain. All rights reserved. For permissions, please email: journals.permissions@oup.com.