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強力なPDE10A阻害剤MP-10（PF-2545920）は、LPS誘発神経炎症とMPTP誘発パーキンソン病マウスモデルにおけるミクログリアの活性化を抑制する
The Potent PDE10A Inhibitor MP-10 (PF-2545920) Suppresses Microglial Activation in LPS-Induced Neuroinflammation and MPTP-Induced Parkinson's Disease Mouse Models.
PMID: 32671618 DOI: 10.1007/s11481-020-09943-6.
抄録
MP-10（PF-2545920）は、線条体、足底核、嗅結節、黒質に多く存在する酵素であるホスホジエステラーゼ10A（PDE10A）の選択的阻害剤です。MP-10の治療効果は、統合失調症、うつ病、ハンチントン病などの精神疾患や神経変性疾患において報告されている。しかし、パーキンソン病（PD）に対するMP-10の効果はこれまで報告されていない。本研究では、神経炎症およびPDマウスモデルにおけるMP-10の効果を検討した。MP-10は一酸化窒素、腫瘍壊死因子α、インターロイキン（IL）-6産生を抑制し、リポ多糖（LPS）刺激BV2ミクログリア細胞ではIL-10産生を促進した。その後のウエスタンブロットおよび逆転写ポリメラーゼ連鎖反応解析の結果、MP-10はLPS刺激BV2細胞において、誘導性一酸化窒素合成酵素、シクロオキシゲナーゼ-2、炎症性サイトカイン、マトリックスメタロプロテアーゼ-3、-8、-9のmRNAおよびタンパク質レベルを低下させることが示された。さらに、MP-10は、c-Jun N末端キナーゼおよびAktのリン酸化を抑制し、核内因子κB/アクチベータープロテイン-1の活性を低下させ、核内因子エリスロイド2関連因子2/抗酸化応答エレメントおよびプロテインキナーゼA/cAMP応答エレメント結合タンパク質のシグナル伝達経路をアップレギュレートすることで、抗炎症作用を発揮することが明らかになりました。MP-10の抗炎症作用はin vivoで確認された。具体的には、MP-10はLPSを投与したマウスの脳内でミクログリアの活性化と炎症性遺伝子の発現を抑制しました。さらに、1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン誘発PDマウスの脳内では、MP-10は行動障害を回復させ、ドーパミン作動性神経細胞死を回復させた。また、MP-10はこのPDマウスモデルにおいてもミクログリアの活性化を減少させた。これらのデータは、MP-10がPDおよび他の神経炎症性疾患の治療薬としての可能性を示唆している。グラフィカルアブストラクト
MP-10 (PF-2545920) is a selective inhibitor of phosphodiesterase 10A (PDE10A), an enzyme highly enriched in the striatum, nucleus accumbens, olfactory tubercle, and substantia nigra. The therapeutic effect of MP-10 has been reported in psychiatric and neurodegenerative disorders such as schizophrenia, depression, and Huntington's disease. However, the effect of MP-10 in Parkinson's disease (PD) has not been reported to date. In this study, we examined the effect of MP-10 in neuroinflammation and PD mouse models. MP-10 inhibited nitric oxide, tumor necrosis factor alpha, and interleukin (IL)-6 production, while it promoted IL-10 production in lipopolysaccharide (LPS)-stimulated BV2 microglial cells. Subsequent western blot and reverse transcription polymerase chain reaction analyses showed that MP-10 reduced the mRNA and protein levels of inducible nitric oxide synthase, cyclooxygenase-2, proinflammatory cytokines, and matrix metalloproteinase-3, -8, and - 9 in LPS-stimulated BV2 cells. Further mechanistic studies revealed that MP-10 exerts anti-inflammatory effects by inhibiting the phosphorylation of c-Jun N-terminal kinase and Akt, reducing the activity of nuclear factor-kappa B/activator protein-1, and upregulating the nuclear factor erythroid 2-related factor 2/antioxidant response element and protein kinase A/cAMP response element-binding protein signaling pathways. The anti-inflammatory effect of MP-10 was confirmed in vivo. Specifically, MP-10 inhibited microglial activation and proinflammatory gene expression in the brains of LPS-injected mice. Moreover, MP-10 rescued behavioral deficits and recovered dopaminergic neuronal cell death in the brains of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced PD mice. MP-10 also reduced microglial activation in this PD mouse model. These data collectively suggest that MP-10 may have therapeutic potential in PD and other neuroinflammatory disorders. Graphical Abstract.