ラットにおけるメトトレキサートとプロトンポンプ阻害剤との薬物動態学的相互作用の可能性を評価した

Evaluation of possible pharmacokinetic interaction between methotrexate and proton pump inhibitors in rats.

• Hinata Ueda
• Katsuya Narumi
• Yu Sato
• Ayako Furugen
• Masaki Kobayashi
• Ken Iseki

抄録

背景:

抗葉剤であるメトトレキサート（MTX）は、主に腎臓で排泄される。有機アニオントランスポーター3（OAT3）は、腎臓のMTXクリアランスに寄与している。いくつかの研究で、プロトンポンプ阻害薬（PPI）の併用とMTXの排泄遅延との関連が示されているが、所見は相反するものである。本研究では、OAT3を介したMTXの輸送に対するPPIの差動抑制効果がMTX排泄遅延のリスクと関連しているかどうかを評価することを目的とした。

BACKGROUND: Methotrexate (MTX), an antifolate agent, is primarily eliminated by the kidney. Organic anion transporter 3 (OAT3) contributes to renal MTX clearance. Several studies have shown an association between co-administration of proton pump inhibitors (PPIs) and delayed elimination of MTX, but the findings are conflicting. In this study, we aimed to evaluate whether the differential inhibitory effects of PPIs on the OAT3-mediated transport of MTX are associated with the risks of delayed MTX elimination.

方法:

ラット(r) OAT3 を発現する HEK293T 細胞を用いて、PPI がラット(r) OAT3 媒介 MTX の取り込みに及ぼす影響を調べた。PPIがMTXの薬物動態に影響を与えるかどうかを調べるために、MTX（50mg/kg、ip）と様々なPPI（2mg/kg、iv）をラットに投与した場合の血漿中濃度-時間プロファイルの変化を評価した。

METHODS: We investigated the effects of PPIs on rat (r) OAT3-mediated MTX uptake using HEK293T cells expressing rOAT3. To examine whether PPIs could affect the pharmacokinetics of MTX, changes in plasma concentration-time profiles were assessed when MTX (50 mg/kg, ip) and a range of PPIs (2 mg/kg, iv) were administered to rats.

結果:

in vitro試験では、PPIは2.1～5.2μMの推定IC値と、エソメプラゾール≒ランソプラゾール≒オメプラゾール＞ラベプラゾールのランクオーダーで、MTXのrOAT3を介した取り込みを阻害することが示された。MTXとエソメプラゾールをラットに共同投与したところ、投与6時間後のMTXの血漿中濃度とtは、ビヒクル群に比べて有意に高い値を示した。ランソプラゾールの効果は有意ではなかったが、血漿中MTX濃度を延長する傾向を示した。ヒスタミンH受容体拮抗薬であるファモチジンは、in vivoでのMTXの血漿中濃度-時間プロファイルには影響しなかったが、rOAT3を介したMTX取り込みに対して弱い抑制効果を示した。

RESULTS: In vitro studies demonstrated that PPIs inhibited rOAT3-mediated uptake of MTX, with estimated IC values of 2.1-5.2 μM, and a rank order of esomeprazole ≈ lansoprazole ≈ omeprazole > rabeprazole. When MTX and esomeprazole were co-administered to rats, the plasma concentration of MTX 6 h after administration and the t were significantly higher than those in the vehicle group. The effect of lansoprazole was not significant, but showed a tendency to prolong plasma MTX levels. Famotidine, a histamine H-receptor antagonist, showed a weak inhibitory effect on rOAT3-mediated MTX uptake, although it did not affect plasma concentration-time profile of MTX in vivo.

結論:

エソメプラゾールはラットにおけるMTXのtを増加させるが，これはrOAT3の阻害に部分的に起因している可能性がある。

CONCLUSION: Esomeprazole increases the t of MTX in rats, which may be partially attributed to the inhibition of rOAT3.