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新規の超多形性 PLCG2 変異による重度の自己炎症性症状および抗体欠乏
Severe Autoinflammatory Manifestations and Antibody Deficiency Due to Novel Hypermorphic PLCG2 Mutations.
PMID: 32671674 DOI: 10.1007/s10875-020-00794-7.
抄録
自己炎症性疾患（AID）は、一見、誘発されていないように見える無菌性炎症の再発エピソードによって特徴づけられる臨床疾患として最初に記述されました。過去数年の間に、新規のAIDの同定により、血管障害、自己免疫、または免疫不全を関連付けるより複雑な臨床像に向かって、その表現型が拡大してきた。ここでは、重度の無菌性炎症、細菌感染の再発、体液性免疫不全を主な特徴とする複雑な疾患を新生児期から患っていた2人の無血縁の患者を紹介する。全ゲノムシークエンシングの結果、それぞれの患者に新規のデノボヘテロ接合型PLCG2変異（p.Ala708Proとp.Leu845_Leu848del）が検出された。両方の変異体について、患者のB細胞のIgM刺激に対するex vivoカルシウム応答およびin vitroでのPLC活性の評価の両方によって、明らかに強化されたPLCγ2活性が実証されました。これらのデータは、両患者における自己炎症およびPLCγ2-関連抗体欠乏症および免疫異常（APLAID）の診断を支持するものであった。免疫学的評価では、免疫グロブリンとB細胞、特にクラススイッチメモリーB細胞の著しい減少が認められましたが、T細胞とNK細胞数は正常でした。1人の患者の骨髄を分析したところ、対照群と比較して未熟なB細胞の割合が減少していた。追加の調査では、両方のPLCG2変異体が、通常の経路ではなく代替経路を介してNLRP3-inflammasomeを活性化することが示された。以上のことから、APLAIDの多様性は、優性遺伝性のアガンマグロブリン血症を含む、以前に報告されたよりも重篤な表現型へと拡大し、その遺伝的基盤に関する新たなデータが追加され、また、代替的なNLRP3-inflammasome活性化経路が無菌性炎症の基盤にあることが示唆された。
Autoinflammatory diseases (AIDs) were first described as clinical disorders characterized by recurrent episodes of seemingly unprovoked sterile inflammation. In the past few years, the identification of novel AIDs expanded their phenotypes toward more complex clinical pictures associating vasculopathy, autoimmunity, or immunodeficiency. Herein, we describe two unrelated patients suffering since the neonatal period from a complex disease mainly characterized by severe sterile inflammation, recurrent bacterial infections, and marked humoral immunodeficiency. Whole-exome sequencing detected a novel, de novo heterozygous PLCG2 variant in each patient (p.Ala708Pro and p.Leu845_Leu848del). A clear enhanced PLCγ2 activity for both variants was demonstrated by both ex vivo calcium responses of the patient's B cells to IgM stimulation and in vitro assessment of PLC activity. These data supported the autoinflammation and PLCγ2-associated antibody deficiency and immune dysregulation (APLAID) diagnosis in both patients. Immunological evaluation revealed a severe decrease of immunoglobulins and B cells, especially class-switched memory B cells, with normal T and NK cell counts. Analysis of bone marrow of one patient revealed a reduced immature B cell fraction compared with controls. Additional investigations showed that both PLCG2 variants activate the NLRP3-inflammasome through the alternative pathway instead of the canonical pathway. Collectively, the evidences here shown expand APLAID diversity toward more severe phenotypes than previously reported including dominantly inherited agammaglobulinemia, add novel data about its genetic basis, and implicate the alternative NLRP3-inflammasome activation pathway in the basis of sterile inflammation.