Vavファミリータンパク質は、異なるBCRシグナル伝達経路の異なる分岐点を構成している

Vav family proteins constitute disparate branching points for distinct BCR signaling pathways.

• Jens Löber
• Christoffer Hitzing
• Matthias Münchhalfen
• Niklas Engels

抄録

B細胞抗原受容体（BCR）による抗原認識は、活性化されたBリンパ球の分化運命を制御する細胞内シグナル伝達経路を活性化する。BCR近位シグナル伝達酵素は、タンパク質チロシンキナーゼ、ホスファターゼ、細胞膜脂質修飾酵素で構成されており、その機能は触媒的に不活性なアダプタータンパク質によって調整されている。ここでは、Vavファミリーのグアニン-ヌクレオチド交換因子（GEF）が提供する酵素活性が、BCR近位Ca動員、細胞骨格アクチンの再編成、PI3キナーゼ/Akt経路の活性化を制御していることを示している。Vav1とVav3は、ヒトB細胞モデル系において、これらのシグナル伝達プロセスのすべてを異なる範囲でサポートしていたのに対し、Vav2はアクチンのリモデリングとAktの活性化を促進したが、Caシグナル伝達は促進しなかった。BCR活性化時には、Vav1はそのSrcホモロジー2ドメインを介してリン酸化されたBCRと中央アダプタータンパク質SLP65に直接リクルートされた。Vav GEFsの基質であるRho/Racファミリーの小Gタンパク質の薬理学的阻害や遺伝的不活性化は、BCRによるCa動員を阻害したが、これはおそらくホスホリパーゼCγ2が最適な活性化のために活性化されたRacタンパク質を必要とするためであろう。これらの知見は、VavファミリーのメンバーがBCRシグナルソームの重要な中継体であり、異なるシグナル伝達経路を異なる方法で制御していることを示している。この論文は著作権で保護されています。すべての権利を保有しています。

Antigen recognition by B cell antigen receptors (BCRs) activates distinct intracellular signaling pathways that control the differentiation fate of activated B lymphocytes. BCR-proximal signaling enzymes comprise protein tyrosine kinases, phosphatases and plasma membrane lipid-modifying enzymes, whose function is furthermore coordinated by catalytically inert adaptor proteins. Here we show that an additional class of enzymatic activity provided by guanine-nucleotide exchange factors (GEFs) of the Vav family controls BCR-proximal Ca mobilization, cytoskeletal Actin reorganization and activation of the PI3 kinase/Akt pathway. Whereas Vav1 and Vav3 supported all of those signaling processes to different extents in a human B cell model system, Vav2 facilitated Actin remodeling and activation of Akt but did not promote Ca signaling. On BCR activation, Vav1 was directly recruited to the phosphorylated BCR and to the central adaptor protein SLP65 via its Src homology 2 domain. Pharmacological inhibition or genetic inactivation of the substrates of Vav GEFs, small G proteins of the Rho/Rac family, impaired BCR-induced Ca mobilization, probably because phospholipase Cγ2 requires activated Rac proteins for optimal activity. Our findings show that Vav family members are key relays of the BCR signalosome that differentially control distinct signaling pathways both in a catalysis-dependent and -independent manner. This article is protected by copyright. All rights reserved.

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