スフィンゴシン1-リン酸/microRNA-1249-5p/MCP-1軸は、マウスの脂肪肝損傷におけるマクロファージ関連炎症に関与している

Sphingosine 1-phosphate/microRNA-1249-5p/MCP-1 axis is involved in macrophage-associated inflammation in fatty liver injury in mice.

• Xiaofang Ji
• Le Yang
• Zhi Zhang
• Kai Zhang
• Na Chang
• Xuan Zhou
• Lei Hou
• Lin Yang
• Liying Li

抄録

単球ケモタクチックプロテイン-1（MCP-1）は代表的な炎症性サイトカインの一つであり、損傷した肝臓やスフィンゴシン1-リン酸（S1P）処理したマクロファージで顕著に増加することが証明されています。しかし、MCP-1を標的とするmicroRNA（miRNA）や、S1Pを介した肝炎症におけるmiRNA/MCP-1軸の役割については、まだほとんど知られていません。ここでは、MCDHFマウスの肝臓および単離肝マクロファージにおいてMCP-1の発現が増加していることを示している。さらに、S1Pの肝レベルとMCP-1の間には正の相関があることが明らかになった。そこで、バイオインフォマティクス解析によりMCP-1を標的としたmiRNAを予測し、TargetScanデータベースと損傷肝臓のダウンレギュレーションされたmiRNAとの交点からmiRNA-1249-5p（miR-1249-5p）を選択する。S1PはMCP-1の発現を有意にアップレギュレーションし、マクロファージにおけるmiR-1249-5pの発現を低下させた。miR-1249-5pはMCP-1の3'-UTRを直接標的とし、S1P処理したマクロファージではその発現をネガティブに制御していた。miR-1249-5pアゴミールの投与は、MCDHFマウスの肝MCP-1レベルを低下させ、肝炎症を抑制することがわかった。また、S1P系は炎症のネットワークにおいてMCP-1/CCR2軸と密接に関連していることがSTRINGによる蛋白質相互作用ネットワークから明らかになった。以上のことから、我々はmiR-1249-5pがin vitroおよびin vivoでMCP-1の発現をネガティブに制御する重要な役割を果たしていることを明らかにし、肝臓疾患の薬理学的治療に新たな展望を開く可能性がある。この記事は著作権で保護されています。すべての権利を保有しています。

Monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) is one of the most representative inflammatory cytokines, and has been proved to be markedly increased in injured liver and sphingosine 1-phosphate (S1P)-treated macrophages. However, microRNAs (miRNAs) targeting MCP-1 and the role of miRNA/ MCP-1 axis in S1P-mediated liver inflammation remain largely unknown. Here we demonstrate that MCP-1 expression is increased in the liver and isolated liver macrophages of MCDHF mice. Moreover, there is a positive correlation between the hepatic levels of S1P and MCP-1. We then predict miRNAs targeting MCP-1 by bioinformatics analysis and select miRNA-1249-5p (miR-1249-5p) from the intersection of TargetScan database and down-regulated miRNAs in the injured liver. S1P significantly up-regulates the expression of MCP-1 and decreases miR-1249-5p expression in macrophages. MiR-1249-5p directly targets 3'-UTR of MCP-1 and negatively regulates its expression in S1P-treated macrophages. Administration of miR-1249-5p agomir decreases hepatic MCP-1 levels and attenuates liver inflammation in MCDHF mice. Protein-protein interaction network by STRING displays that S1P system is closely associated with MCP-1/ CCR2 axis in the network of inflammation. In conclusion, we characterize the vital role of miR-1249-5p in negatively regulating MCP-1 expression in vitro and in vivo, which may open new perspectives for pharmacological treatment of liver disease. This article is protected by copyright. All rights reserved.

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