ミトコンドリア分裂を媒介したタバコの煙誘発性肺内皮傷害

Mitochondrial Fission Mediated Cigarette Smoke-induced Pulmonary Endothelial Injury.

• Zhengke Wang
• Alexis White
• Xing Wang
• Junsuk Ko
• Gaurav Choudhary
• Thilo Lange
• Sharon Rounds
• Qing Lu

抄録

たばこの煙（CS）への暴露は、ヒトでは急性呼吸窮迫症候群（ARDS）のリスクを高め、動物モデルでは肺胞-毛細血管バリア透過性と急性肺損傷を促進する。しかし、その根本的なメカニズムはよくわかっていない。ミトコンドリアの融合・分裂は、ミトコンドリアのホメオスタシス（恒常性維持）に不可欠である。本研究では、CSがミトコンドリアの融合と分裂のバランスを崩し、その結果、ミトコンドリアの酸化ストレスと機能不全を介して内皮障害を引き起こすと仮定した。ラット肺微小血管内皮細胞（LMVEC）において、CSはミトコンドリアネットワークを短縮し、損傷したミトコンドリアの核周囲蓄積を引き起こすことで、ミトコンドリアの形態を変化させることを明らかにした。また、CSはDrp1-S637を減少させ、FIS1、Drp1-S616のリン酸化、ミトコンドリアの転座と四量体化を増加させることでミトコンドリアの分裂を増加させ、LMVECとマウス肺ではMfn2を減少させることでミトコンドリアの融合を減少させることを明らかにした。CSはまた、異常なマイトファジー、ミトコンドリア酸化ストレスの増加、ミトコンドリア呼吸の低下を引き起こした。ミトコンドリア分裂阻害剤とミトコンドリア特異的抗酸化剤は、CSによって誘発された内皮バリア機能障害とアポトーシスの増加を抑制した。我々のデータは、過剰なミトコンドリア分裂とその結果として生じる酸化ストレスがCS誘発性内皮障害の必須のメディエーターであり、ミトコンドリア分裂とミトコンドリア特異的抗酸化物質の阻害がCS誘発性内皮障害および関連する肺疾患の治療戦略として有用であることを示唆している。

Cigarette smoke (CS) exposure increases the risk for acute respiratory distress syndrome (ARDS) in humans and promotes alveolar-capillary barrier permeability and acute lung injury in animal models. However, the underlying mechanism(s) is not well understood. Mitochondrial fusion and fission are essential for mitochondrial homeostasis in health and disease. In this study, we hypothesized that CS caused endothelial injury via imbalance of mitochondrial fusion and fission and resultant mitochondrial oxidative stress and dysfunction. We noted that CS altered mitochondrial morphology by shortening mitochondrial networks and causing perinuclear accumulation of damaged mitochondria in primary rat lung microvascular endothelial cells (LMVEC). We also found that CS increased mitochondrial fission likely by decreasing Drp1-S637 and increasing FIS1, Drp1-S616 phosphorylation, mitochondrial translocation and tetramerization and reduced mitochondrial fusion likely by decreasing Mfn2 in LMVEC and mouse lungs. CS also caused aberrant mitophagy, increased mitochondrial oxidative stress and reduced mitochondrial respiration. An inhibitor of mitochondrial fission and a mitochondria-specific anti-oxidant prevented CS-induced increased endothelial barrier dysfunction and apoptosis. Our data suggest that excessive mitochondrial fission and resultant oxidative stress are essential mediators of CS-induced endothelial injury and that inhibition of mitochondrial fission and mitochondria-specific antioxidants may be useful therapeutic strategies for CS-induced endothelial injury and associated pulmonary diseases.