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タバコと電子タバコに関連するニトロソアミンの代謝物は、Cu2+を介したDNA酸化を促進することができます
Metabolites of Tobacco- and E-Cigarette-related Nitrosamines Can Drive Cu2+-mediated DNA Oxidation.
PMID: 32672941 DOI: 10.1021/acs.chemrestox.0c00027.
抄録
たばこの喫煙や電子タバコ（E-cig）のベイピングに起因するニトロソアミン代謝物は、遺伝毒性を引き起こす可能性のあるDNA損傷を引き起こす可能性があります。ニトロソアミン代謝物のDNA付加物である4-(メチルニトロサミノ)-1-(3-ピリジル)-1-ブタノン(NNK)とN-ニトロソノルニコチン(NNN)はよく知られているタバコ関連の癌バイオマーカーですが、ヒトのDNA酸化にNNNとNNKを関与させた研究は数件しかありません。NNKとNNNは、タバコを吸わない電子タバコユーザーの尿から検出された。本論文では、NNKとNNNの代謝物がCu2+とNADPHとの酸化還元反応で活性酸素種(ROS)を誘導するDNA酸化の化学的経路を初めて提案した。Cu2+とNADPHの存在下でNNNとNNKの代謝物を作る代謝酵素とDNAの薄膜を持つマイクロ流体アレイを使用して、DNA酸化の相対的な速度を推定するために使用されます。電気化学発光(ECL)による検出には、DNA中の一次DNA酸化生成物である8-oxo-7,8-dihydro-2-deoxyguanosine(8-oxodG)に選択的かつ高感度な新規ECL色素[Os(tpy-benz-COOH)2]2+を使用した。磁気ビーズ上の酵素/DNA膜を用いて、Cu2+およびNADPHとともにROS形成レドックスサイクルに入るニトロソアミン代謝物を生成し、LC-MSを用いて8-oxodGを定量し、代謝物を同定した。活性酸素は光センサーで検出した。NNKとNNN + Cu2+ + NADPHの代謝物は比較的高いDNA酸化率を示した。肺は喫煙やベイピングの暴露経路であり、ヒトの肺組織にはCu2とNADPHが含まれており、本研究では肺ミクロソーム酵素が最も高いDNA酸化率を示した。また、電子タバコの蒸気にはタバコの煙に比べて6倍以上の銅が含まれており、DNAの酸化を悪化させる可能性があります。
Nitrosamine metabolites resulting from cigarette smoking and E-cigarette (E-cig) vaping cause DNA damage that can lead to genotoxicity. While DNA adducts of metabolites of nitrosamines 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) and N-nitrosonornicotine (NNN) are well known tobacco-related cancer biomarkers, only a few studies implicate NNN and NNK in DNA oxidation in humans. NNK and NNN were found in urine of E-cigarette users who never smoked cigarettes. This paper proposes the first chemical pathways of DNA oxidation driven by NNK and NNN metabolites in redox reactions with Cu2+ and NADPH leading to reactive oxygen species (ROS). A microfluidic array with thin films of DNA and metabolic enzymes that make metabolites of NNN and NNK in presence of Cu2+ and NADPH was used to estimate relative rates of DNA oxidation. Detection by electrochemiluminescence (ECL) employed a new ECL dye, [Os(tpy-benz-COOH)2]2+ that is selective and sensitive for primary DNA oxidation product 8-oxo-7,8-dihydro-2-deoxyguanosine (8-oxodG) in DNA. Enzyme/DNA films on magnetic beads were used to produce nitrosamine metabolites that enter ROS-forming redox cycles with Cu2+ and NADPH, and LC-MS was used to quantify 8-oxodG and identify metabolites. ROS were detected by optical sensors. Metabolites of NNK and NNN + Cu2+ + NADPH generated relatively high rates of DNA oxidation. Lung is the exposure route in smoking and vaping, human lung tissue contains Cu2 and NADPH, and lung microsomal enzymes gave the highest rates of DNA oxidation in this study. Also, E-cigarette vapor contains 6-fold more copper than cigarette smoke, which could exacerbate DNA oxidation.