睡眠呼吸障害の治療へのDREADDアプローチ

DREADD Approach to Treatment of Sleep Disordered Breathing.

• Thomaz Fleury Curado
• Huy Pho
• Carla Freire
• Mateus R Amorim
• Jordi Bonaventura
• Lenise J Kim
• Rachel Lee
• Meaghan E Cabassa
• Stone R Streeter
• Luiz G Branco
• Luiz U Sennes
• Kenneth Fishbein
• Richard G Spencer
• Alan R Schwartz
• Michael J Brennick
• Michael Michaelides
• David D Fuller
• Vsevolod Y Polotsky

抄録

ラショナル:

閉塞性睡眠時無呼吸は、睡眠中の上気道筋緊張の低下によって引き起こされる再発性上気道閉塞である。我々の研究の主な目的は、デザイナー薬で排他的に活性化されたデザイナー受容体（DREADD）が、睡眠時無呼吸症候群の潜在的な新規治療戦略として、顎関節筋を活性化するために使用できるかどうかを決定することであった。.我々はこれまでに、DREADDの代表的なリガンドであるクロザピン-N-オキシドが、舌下核でDREADDを発現しているマウスの咽頭径を増加させることを示してきた。しかし、脳幹に直接ウイルスを注射する必要性とクロザピン-N-オキシドの毒性は、このアプローチのトランスレーショナルポテンシャルを低下させ、睡眠中の呼吸は調査されなかった。

RATIONALE: Obstructive sleep apnea is recurrent upper airway obstruction caused by a loss of upper airway muscle tone during sleep. The main goal of our study was to determine if designer receptor exclusively activated by designer drugs (DREADD) could be used to activate the genioglossus muscle as a potential novel treatment strategy for sleep apnea. . We have previously shown that the prototypical DREADD ligand clozapine-N-oxide increased pharyngeal diameter in mice expressing DREADDs in the hypoglossal nucleus. However, the need for direct brainstem viral injections and clozapine-N-oxide toxicity diminished translational potential of this approach, and breathing during sleep was not examined.

目的:

ここでは、食事誘発性肥満マウスの睡眠呼吸障害モデル、AAV9 ウイルスベクターの逆行性特性、新規 DREADD リガンド J60 を活用した。

OBJECTIVES: Here, we took advantage of our model of sleep-disordered breathing in diet-induced obese mice, retrograde properties of the AAV9 viral vector, and the novel DREADD ligand J60.

方法:

ダイエット誘発肥満マウスの顎関節筋にAAV9-hSyn-hM3(Gq)-mCherryまたは対照AAV9を投与し、顎関節活動、咽頭開存性、睡眠時呼吸に及ぼすJ60の影響を検討した。

METHODS: We administered AAV9-hSyn-hM3(Gq)-mCherry or control AAV9 into the genioglossus muscle of diet-induced obese mice and examined the effect of J60 on genioglossus activity, pharyngeal patency and breathing during sleep.

測定と主な結果:

コントロールと比較して、J60は顎関節強壮活性を6倍以上、2-デオキシ-2-[18F]フルオロ-D-グルコースの舌への取り込みを1.5倍以上増加させた。J60はNREM睡眠中に咽頭開存性を増加させ、上気道閉塞を緩和した。

MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: Compared to control, J60 increased genioglossus tonic activity by > 6-fold and tongue uptake of 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose by 1.5 fold. J60 increased pharyngeal patency and relieved upper airway obstruction during NREM sleep.

結論:

我々は、AAV9-DREADDの対訳内投与により、J60は顎関節筋を活性化し、睡眠時の咽頭開存性と呼吸を改善することができると結論づけた。

CONCLUSIONS: We conclude that following intralingual administration of AAV9-DREADD, J60 can activate the genioglossus muscle, and improve pharyngeal patency and breathing during sleep.