変異プリオン蛋白質は、AMPA受容体のカルシウム透過性を増加させ、興奮毒性を悪化させる

Mutant prion proteins increase calcium permeability of AMPA receptors, exacerbating excitotoxicity.

• Elsa Ghirardini
• Elena Restelli
• Raffaella Morini
• Ilaria Bertani
• Davide Ortolan
• Fabio Perrucci
• Davide Pozzi
• Michela Matteoli
• Roberto Chiesa

抄録

プリオン蛋白質（PrP）の変異は、遺伝的プリオン病と関連しており、表現型的に異質な神経変性疾患の一群であり、必ず致命的な転帰を示す。PrPの変異がどのようにして神経変性を誘発するのかは不明である。シナプス機能障害は神経細胞の喪失に先行するが、シナプス活動の障害が最終的にどのようなメカニズムで神経細胞の死に至るのかは明らかにされていない。ここでは、変異型PrPがAMPA受容体（AMPAR）の分泌性トラフィッキングに障害を与えることを示している。具体的には、GluA2サブユニットの細胞内保持は、GluA2ラッキング、カルシウム透過性のAMPARのシナプス露出をもたらし、カルシウム透過性の増加と興奮性細胞死に対する感受性の向上をもたらす。異なる遺伝性プリオン疾患に関連する変異型PrPは、AMPARの輸送と機能に異なる方法で影響を与えている。本研究で得られた知見は、AMPARが遺伝性プリオン病の病原性標的であることを明らかにし、神経変性における興奮毒性の関与を支持するものである。また、異なる変異型PrPがどのようにして異なる疾患表現型を引き起こすのか、そのメカニズムの説明も示唆している。

Prion protein (PrP) mutations are linked to genetic prion diseases, a class of phenotypically heterogeneous neurodegenerative disorders with invariably fatal outcome. How mutant PrP triggers neurodegeneration is not known. Synaptic dysfunction precedes neuronal loss but it is not clear whether, and through which mechanisms, disruption of synaptic activity ultimately leads to neuronal death. Here we show that mutant PrP impairs the secretory trafficking of AMPA receptors (AMPARs). Specifically, intracellular retention of the GluA2 subunit results in synaptic exposure of GluA2-lacking, calcium-permeable AMPARs, leading to increased calcium permeability and enhanced sensitivity to excitotoxic cell death. Mutant PrPs linked to different genetic prion diseases affect AMPAR trafficking and function in different ways. Our findings identify AMPARs as pathogenic targets in genetic prion diseases, and support the involvement of excitotoxicity in neurodegeneration. They also suggest a mechanistic explanation for how different mutant PrPs may cause distinct disease phenotypes.