PTENはAbi1を脱リン酸化して上皮形態形成を促進する

PTEN dephosphorylates Abi1 to promote epithelial morphogenesis.

• Yanmei Qi
• Jie Liu
• Joshua Chao
• Peter A Greer
• Shaohua Li

抄録

腫瘍抑制因子であるPTENは、早期発生に必須である。その脂質ホスファターゼ活性は、PIP3をPIP2に変換し、PI3K-Akt経路に拮抗する。本研究では、PTENのタンパク質ホスファターゼ活性が上芽細胞上皮の分化と分極に必要であることを示した。これは、PTENの脂質ホスファターゼ活性のみを欠くか、またはPTENの脂質ホスファターゼ活性とタンパク質ホスファターゼ活性の両方を欠くPTEN変異体を用いてPTENヌル胚体を再構成することによって達成される。ホスホチロシン抗体免疫沈降法と質量分析法を用いて、WASPファミリーのバープロリン相同タンパク質（WAVE）調節複合体（WRC）のコアコンポーネントであるAbi1を、新たなPTEN基質として同定した。PTENによるY213とS216でのAbi1の脱リン酸化は、カルパイン経路を介したAbi1の分解につながることを示しています。これは、WRCのダウンレギュレーションとアクチン細胞骨格の再編成を導く。後者は、非極性多能性幹細胞の極性化した上芽細胞上皮への形質転換に重要である。本研究では、PTENとWAVE-Arp2/3制御のアクチン細胞骨格ダイナミクスが上皮の形態形成に関与していることを明らかにした。

The tumor suppressor PTEN is essential for early development. Its lipid phosphatase activity converts PIP3 to PIP2 and antagonizes the PI3K-Akt pathway. In this study, we demonstrate that PTEN's protein phosphatase activity is required for epiblast epithelial differentiation and polarization. This is accomplished by reconstitution of PTEN-null embryoid bodies with PTEN mutants that lack only PTEN's lipid phosphatase activity or both PTEN's lipid and protein phosphatase activities. Phosphotyrosine antibody immunoprecipitation and mass spectrometry were used to identify Abi1, a core component of the WASP-family verprolin homologous protein (WAVE) regulatory complex (WRC), as a new PTEN substrate. We demonstrate that PTEN dephosphorylation of Abi1 at Y213 and S216 results in Abi1 degradation through the calpain pathway. This leads to down-regulation of the WRC and reorganization of the actin cytoskeleton. The latter is critical to the transformation of nonpolar pluripotent stem cells into the polarized epiblast epithelium. Our findings establish a link between PTEN and WAVE-Arp2/3-regulated actin cytoskeletal dynamics in epithelial morphogenesis.

© 2020 Qi et al.