腸内マイクロバイオータの破壊は、マウスにおける結核菌のイソニアジド媒介クリアランスを制限する

Intestinal microbiota disruption limits the isoniazid mediated clearance of Mycobacterium tuberculosis in mice.

• Shikha Negi
• Susanta Pahari
• Hilal Bashir
• Javed N Agrewala

抄録

結核（TB）は、薬剤耐性のマイコバクテリウム・結核（Mtb）株の出現とTB-drugsに関連した毒性のため、世界的な脅威であり続けている。腸内細菌叢は、免疫療法や薬剤に対する宿主の反応に影響を与えることが報告されている。しかし、第一選択薬である結核薬イソニアジド（INH）の効力にどのように影響するかは、ほとんど知られていない。ここでは、腸内細菌叢の異常がMtbを殺すためのINH効率にどのような影響を与えるかを検討した。本研究では、Mtb感染前に広汎性抗生物質（Abx）カクテルを投与したin vivoマウスモデルを用いて、Mtb感染前の腸内細菌叢を破壊し、その後のINH治療を行った。その結果、腸内細菌叢の破壊は、INHが介在するMtbクリアランスの障害につながり、結核関連組織病理を悪化させることが示された。さらに、自然免疫を抑制し、Mtbに対するCD4 T細胞応答を低下させた。興味深いことに，腸内細菌叢の変化は，腸球菌が豊富になり，ラクトバチルスやビフィズス菌が減少することで明らかになった。これらの結果から、腸内細菌叢は、INHによるMtBの殺傷効果を決定する重要な因子であり、感染に対する宿主の免疫反応に影響を与えることが明らかになった。本研究は、腸内細菌叢とINHの有効性との関連について興味深い知見を提供するものである。この記事は著作権で保護されています。すべての著作権は留保されています。

Tuberculosis (TB) continues to remain a global threat due to the emergence of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis (Mtb) strains and toxicity associated with TB-drugs. Intestinal microbiota has been reported to affect the host response to immunotherapy and drugs. However, how it affects the potency of first line TB drug isoniazid (INH) is largely unknown. Here, we examined the impact of gut microbial dysbiosis on INH efficiency to kill Mtb. In this study, we employed in vivo mouse model, pre-treated with broad-spectrum antibiotics (Abx) cocktail to disrupt their intestinal microbial population prior to Mtb infection and subsequent INH therapy. We demonstrated that microbiota disruption results in the impairment of INH-mediated Mtb clearance, and aggravated TB-associated tissue pathology. Further, it suppressed the innate immunity and reduced CD4 T cell response against Mtb. Interestingly, a distinct shift of gut microbial profile was noted with abundance of Enterococcus and reduction of Lactobacillus, and Bifidobacterium population. Our results show that the intestinal microbiota is crucial determinant in efficacy of INH to kill Mtb and impacts the host immune response against infection. This work provides an intriguing insight into the potential links between host gut microbiota and potency of INH. This article is protected by copyright. All rights reserved.

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