インターロイキン13（IL-13）は低酸素関連遺伝子を変化させ、CD73をアップレギュレートする

Interleukin 13 (IL-13) alters hypoxia-associated genes and upregulates CD73.

• Syed Muaz Khalil
• Isaac Bernstein
• Heather Kulaga
• Naina Gour
• Nicholas Rowan
• Stephane Lajoie
• Andrew P Lane

抄録

背景:

インターロイキン１３（ＩＬ-１３）は、鼻ポリープを伴う慢性鼻副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）および他のタイプ２炎症関連疾患の病態において重要であることが示されている多能性サイトカインである。増加したＩＬ-１３発現は、好酸球菌を含むいくつかのプロ炎症性効果、および粘液分泌の増加などの病理学的効果を引き出すことができる。慢性鼻副鼻腔炎（ＣＲＳ）におけるポリープ形成は、低酸素によって引き起こされ得るが、これはまた、ＨＩＦ１などの低酸素関連遺伝子のアップレギュレーションを介して、気道上皮の過疎化および上皮-間葉系の翻訳をもたらすことができる。IL-13などのTヘルパー2（Th2）炎症性サイトカインが副鼻腔上皮低酸素関連遺伝子を誘導できるかどうかは、現在のところ不明である。

BACKGROUND: Interleukin 13 (IL-13) is a pleiotropic cytokine that has been shown to be important in the pathogenesis of chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP) and other type 2 inflammation-related diseases. Increased IL-13 expression can elicit several pro-inflammatory effects, including eosinophilia, and pathology such as increased mucus secretion. Polypogenesis in chronic rhinosinusitis (CRS) can be caused by hypoxia, which can also lead to hyperpermeability of airway epithelium and epithelium-to-mesenchymal translation through the upregulation of hypoxia-associated genes, such as HIF1. Whether T-helper 2 (Th2) inflammatory cytokines, such as IL-13, can also induce sinonasal epithelial hypoxia-associated genes is currently unknown.

方法:

組換えIL-13で処理したヒト気液界面（ALI）副鼻腔上皮細胞培養物をリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（PCR）とフローサイトメトリーで解析し、上皮細胞への影響を調べました。

METHODS: Human air-liquid interface (ALI) sinonasal epithelial cell cultures treated with recombinant IL-13 were analyzed by real-time polymerase chain reaction (PCR) and flow cytometry to determine the effect on epithelial cells.

結果:

CRSwNP 被験者からの全組織は、HIF1A 遺伝子発現の増加を示した。完全に分化したヒトＡＬＩ培養物をＩＬ-１３で処理すると、ＨＩＦ１ＡおよびＡＲＮＴメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）発現が同時に増加した。しかし、EPAS1の発現レベルは有意に低下した。IL-13はまた、HIF遺伝子の発現に対して用量依存的な応答を示し、タイムコース実験では、5〜7日後の刺激でHIF1AおよびARNTの発現のピークを示した。驚くべきことに、CD73表面の発現も5日目の刺激後にピークを示した。

RESULTS: Whole tissue from CRSwNP subjects showed increased HIF1A gene expression. Treatment of fully differentiated human ALI cultures with IL-13 resulted in a concurrent increase in HIF1A and ARNT messenger RNA (mRNA) expression. However, the level of EPAS1 expression was significantly reduced. IL-13 also had a dose-dependent response on the expression of HIF genes and the time course experiment showed peak expression of HIF1A and ARNT at 5 to 7 days poststimulation. Remarkably, CD73 surface expression also peaked at day 5 poststimulation.

結論:

我々のデータは、IL-13 が抗炎症作用を持つ CD73 の表面発現につながる低酸素シグナル伝達経路遺伝子を誘導することを示唆している。

CONCLUSION: Our data suggests that IL-13 can induce hypoxia signaling pathway genes leading to surface expression of CD73, which has an anti-inflammatory effect.

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