進行性固形腫瘍患者におけるフェドラチニブの反復経口投与による QTc 延長の可能性の評価

Evaluation of the Potential for QTc Prolongation With Repeated Oral Doses of Fedratinib in Patients With Advanced Solid Tumors.

• Ken Ogasawara
• Christine Xu
• Jian Yin
• Borje Darpo
• Leon Carayannopoulos
• Hongqi Xue
• Maria Palmisano
• Gopal Krishna

抄録

進行性固形腫瘍患者 60 例を対象に、フェドラチニブ 500mg を 1 日 1 回繰り返し投与した場合の QTc およびその他の心電図（ECG）パラメータへの影響を評価した。患者は1日目にプラセボを投与され、14日間フェドラチニブ500mgを1日1回投与された。濃度-QTc解析は、ベースラインからの変化をFridericiaの式（ΔQTcF）で補正したQTcを従属変数として実施した。フェドラチニブの最大血漿中濃度（C）までの中央値時間は、投与後 3 時間後の 15 日目に観察された。フェドラチニブとプラセボの平均値の間に最大の差があったのは、心拍数（投与3時間後）が0.5 bpm（90％CI：-2.75～3.72 bpm）、QTcF（投与4時間後）が4.3ミリ秒（90％CI：1.04～7.60ミリ秒）であった。フェドラチニブ濃度と QTcF の関係の推定傾きは浅く、統計的に有意ではなかった：-0.0005 ミリ秒／ng/mL（90％CI、-0.00145～0.00050 ミリ秒／ng/mL）。フェドラチニブのプラセボ補正された予測ΔQTcFは、観察されたC（3615 ng/mL）の幾何学的平均値で0.6ミリ秒（90％CI、-1.80～2.93ミリ秒）であった。フェドラチニブはPRやQRS間隔に影響を与えなかった。QTcFが60ミリ秒を超える患者はおらず、QTcFが500ミリ秒を超える患者はいなかった。フェドラチニブは臨床的に関連する心電図効果や QTc 延長を引き起こさなかった。安全性の所見は、既知の安全性プロファイルと一致していた。

The impact of repeated daily 500-mg fedratinib (an oral selective Janus kinase [JAK] 2 inhibitor) on QTc and other electrocardiogram (ECG) parameters was assessed in 60 patients with advanced solid tumors. Patients received placebo on day 1 and fedratinib 500 mg daily for 14 days. Concentration-QTc analysis was performed with change-from-baseline QTc corrected by Fridericia's formula (ΔQTcF) as the dependent variable. Fedratinib median time to maximum plasma concentration (C ) was observed 3 hours postdose on day 15. The largest difference between means for fedratinib and placebo was 0.5 bpm (90%CI, -2.75 to 3.72 bpm) for heart rate (3 hours postdose) and 4.3 milliseconds (90%CI, 1.04-7.60 milliseconds) for QTcF (4 hours postdose). The estimated slope of the fedratinib concentration-QTcF relationship was shallow and not statistically significant: -0.0005 milliseconds per ng/mL (90%CI, -0.00145 to 0.00050 milliseconds per ng/mL). Predicted fedratinib placebo-corrected ΔQTcF was 0.6 milliseconds (90%CI, -1.80 to 2.93 milliseconds) at the geometric mean of the observed C (3615 ng/mL). Fedratinib did not affect PR or QRS intervals. No patients had QTcF > 60 milliseconds, and no patients experienced QTcF ≥ 500 milliseconds. Fedratinib did not cause clinically relevant ECG effects or QTc prolongation. Safety findings were consistent with the known safety profile.

© 2020, The American College of Clinical Pharmacology.