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JAM-AはC/EBP-αを介してClaudin-5の発現を促進し、内皮バリア機能を高める
JAM-A Acts via C/EBP-α to Promote Claudin-5 Expression and Enhance Endothelial Barrier Function.
PMID: 32673519 DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.120.316742.
抄録
細胞間タイトジャンクションは、内皮バリアを正しく制御するために重要である。細胞間タイトジャンクションの構成や完全性は、炎症や腫瘍の増殖などの病理学的な状況で影響を受ける。ジャンクション接着分子A（JAM-A）はタイトジャンクションの膜貫通型構成要素であり、内皮バリア機能の維持に重要な役割を果たしているが、それがどのようにして達成されているのかは不明である。 我々は、JAM-Aの発現がタイトジャンクションの組織化を制御して内皮の透過性を制御する分子機構を理解することを目的とし、病理学的な条件下での潜在的な意味合いも含めて研究を行った。 マウスでJAM-Aを遺伝子的に欠失させると、血管透過性が有意に増加した。これは、脳や肺を含む様々な組織の血管系において、クラウディン-5の発現が有意に減少することと関連していた。CCAAT/enhancer-binding protein'-α（C/EBP-α）は、JAM-Aの下流でクラウディン-5の発現を誘発する転写因子として作用し、血管バリア機能を向上させることが観察された。したがって、C/EBP-αの機能獲得はクラウディン-5の発現を増加させ、FITC-デキストランの内皮透過性を低下させた。逆に、C/EBP-αの機能低下は、クラウディン-5の発現低下と内皮透過性の増加という逆の効果を示した。メカニズム的には、JAM-Aはb-カテニンの転写活性を抑制することでC/EBP-αの発現を促進し、また「cAMPによって直接活性化される交換タンパク質」（EPAC）の活性化を介してC/EBP-αの発現を促進することが示唆された。その後、C/EBP-αはクラウディン-5のプロモーターに直接結合し、その転写を促進する。最後に、JAM-A-C/EBP-αを介したクラウディン-5の制御は、膠芽腫および卵巣癌患者の組織生検から得られた血管で消失した。 我々はここで、転写因子C/EBP-αがEPACを介してクラウディン-5の発現をアップレギュレートし、内皮透過性を低下させるタイトジャンクションの構成要素であるJAM-Aによってポジティブに制御されていることを明らかにした。これらのデータから、タイトジャンクションが血管透過性を制限する分子経路が明らかになった。このことは、内皮バリア機能障害に関連する疾患のさらなる治療標的の同定に役立つと考えられる。
Intercellular tight junctions are crucial for correct regulation of the endothelial barrier. Their composition and integrity are affected in pathological contexts, such as inflammation and tumour growth. 'Junctional adhesion molecule-A' (JAM-A) is a transmembrane component of tight junctions with a role in maintenance of endothelial barrier function, although how this is accomplished remains elusive. We aimed to understand the molecular mechanisms through which JAM-A expression regulates tight-junction organisation to control endothelial permeability, with potential implications under pathological conditions. Genetic deletion of JAM-A in mice significantly increased vascular permeability. This was associated with significantly decreased expression of claudin-5 in the vasculature of various tissues, including brain and lung. We observed that 'CCAAT/enhancer-binding protein'-α (C/EBP-α) can act as a transcription factor to trigger the expression of claudin-5 downstream of JAM-A, to thus enhance vascular barrier function. Accordingly, gain-of-function for C/EBP-α increased claudin-5 expression and decreased endothelial permeability, as measured by the passage of FITC-dextran through endothelial monolayers. Conversely, C/EBP-α loss-of-function showed the opposite effects, of decreased claudin-5 levels and increased endothelial permeability. Mechanistically, JAM-A promoted C/EBP-α expression through suppression of b-catenin transcriptional activity, and also through activation of 'Exchange protein directly activated by cAMP' (EPAC). C/EBP-α then directly binds the promoter of claudin-5, to thereby promote its transcription. Finally, JAM-A-C/ EBP-α-mediated regulation of claudin-5 was lost in blood vessels from tissue biopsies from patients with glioblastoma and ovarian cancer. We describe here a novel role for the transcription factor C/EBP-α that is positively modulated by JAM-A, a component of tight junctions that acts through EPAC to up-regulate the expression of claudin-5, to thus decrease endothelial permeability. Overall, these data unravel a regulatory molecular pathway through which tight junctions limit vascular permeability. This will help in the identification of further therapeutic targets for diseases associated with endothelial barrier dysfunction.