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ナイーブなヒトESCにおける自家分泌FGFシグナルによる不均一性を克服することで、ランダムX染色体不活性化のモデル化が可能となる
Overcoming Autocrine FGF Signaling-Induced Heterogeneity in Naive Human ESCs Enables Modeling of Random X Chromosome Inactivation.
PMID: 32673569 DOI: 10.1016/j.stem.2020.06.002.
抄録
ヒト胚性幹細胞（hESC）は、ヒト着床前上芽細胞で観察されるX染色体の状態を完全に再現しておらず、分化時にランダムなX染色体不活性化（XCI）を開始することができません。したがって、ヒトの初期発生期におけるXCIを研究するための理想的なシステムはまだ確立されていません。私たちは、ナイーブなヒト幹細胞における自家線維芽細胞増殖因子2（FGF2）シグナルの不完全な遮断が、X染色体と多能性の状態に大きな不均一性をもたらすことを示しています。我々は、二重対立遺伝子XISTの発現と高レベルのTFCP2L1を有するホモ接合体XaXaナイーブhESCを作製した。ランダムXCIは、これらの細胞のナイーブからプライミングへの転換時に開始され、XCI前と後の両方のプライミングされたhESCsが得られた。また、XCI前プライミングされた細胞をさらに分化させると、すべての細胞でランダムXCIが起こることが観察された。これらの知見により、これらの知見は、同種のナイーブなhES細胞の導出を可能にし、ヒトXCIを研究するための強力なプラットフォームを確立することを可能にした。
Primed and naive human embryonic stem cells (hESCs) do not fully recapitulate the X chromosome status observed in human preimplantation epiblast and fail to initiate random X chromosome inactivation (XCI) upon differentiation. Therefore, an ideal system for studying XCI during early human development is yet to be established. We show that incomplete blocking of autocrine fibroblast growth factor 2 (FGF2) signaling in naive hESCs drives significant heterogeneity in X chromosome and pluripotency status. We derived homozygous XaXa naive hESCs with dual allelic XIST expression and high levels of TFCP2L1, whose transcriptome and X chromosome states are similar to human preimplantation epiblast. Random XCI was initiated upon naive-to-primed conversion of these cells, and both pre- and post-XCI primed hESCs were obtained. We observed random XCI in all cells upon further differentiation of pre-XCI primed hESCs. Together, these findings enable derivation of homogeneous naive hESCs and establish a powerful platform to study human XCI.
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