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ドコサヘキサエン酸（DHA）は、血管新生遺伝子やマイクロRNAの細胞内およびエクソソーム発現をダウンレギュレーションすることで、乳がん細胞のプロ血管新生作用を抑制します
Docosahexaenoic acid (DHA) inhibits pro-angiogenic effects of breast cancer cells via down-regulating cellular and exosomal expression of angiogenic genes and microRNAs.
PMID: 32673663 DOI: 10.1016/j.lfs.2020.118094.
抄録
研究テーマ:
オメガ3系遊離脂肪酸であるドコサヘキサエン酸（DHA）には、抗血管新生作用があることが報告されている。しかし、その正確なメカニズムについては、現在のところまだ解明されていません。癌細胞から分泌されるエクソソームは血管新生促進因子として作用する可能性がある。本研究の目的は、MDA-MB-231 細胞株および BT-474 細胞株において、HIF-1α、TGF-β、VEGFR、Snail1、Snail2、SOX2、およびそれらを制御する microRNA の発現レベルの変化を、DHA 投与後の無酸素および低酸素の両条件下で検討することである。
AIMS: Docosahexaenoic acid (DHA) as an omega 3 free fatty acid has been reported to exert anti-angiogenesis effects. However, our current understanding regarding the precise mechanisms of such effects is still limited. Exosomes secreted by cancer cells may act as angiogenesis promoters. The aim of the study was to determine altered expression levels of HIF-1α, TGF-β, VEGFR, Snail1, Snail2 and SOX2 and their regulating microRNAs in MDA-MB-231 and BT-474 cell lines after treatment with DHA in both normoxic and hypoxic conditions.
主な方法:
MDA-MB-231 および BT-474 を含むヒト乳癌細胞株を 100 uM DHA で 24 時間、無酸素および低酸素条件下で処理した。エクソソソームは、未処理細胞と処理細胞から分離し、透過型電子顕微鏡（TEM）とウエスタンブロッティングで特徴付けた。細胞および単離されたエクソソソームからRNAを抽出し、cDNAを合成した。miRNA とそのプロ血管新生標的遺伝子の発現レベルを定量的リアルタイム PCR (qRT-PCR) を用いて解析した。
MAIN METHODS: Human breast cancer cell lines including MDA-MB-231 and BT-474 were treated for 24 h with 100 uM DHA under normoxic and hypoxic conditions. Exosomes were isolated from untreated and treated cells and characterized by transmission electron microscopy (TEM) and western blotting. RNAs from cells and isolated exosomes were extracted and cDNAs were synthesized. Expression levels of miRNAs and their pro-angiogenic target genes were analyzed using quantitative real-time PCR (qRT-PCR).
重要な結果:
また、DHAを投与することにより、HIF1-α, TGF-β, SOX2, Snail1, Snail2, VEGFRなどの血管新生遺伝子の発現量が有意に減少し、分泌されたエクソソソームの発現量も減少した。また、腫瘍抑制因子であるmiR-101, miR-199, miR-342を含むmiRの発現量は増加し、mir-382, miR-21を含む腫瘍抑制因子であるoncomiRの発現量は減少した。
KEY FINDINGS: We showed significant decrease in the expression of pro-angiogenic genes including HIF1-α, TGF-β, SOX2, Snail1, Snail2 and VEGFR in cells and also their secreted exosomes after treatment with DHA in normoxic and hypoxic conditions. Also the expression levels of tumor suppressor miRs including miR-101, miR-199, miR-342 were increased and the expression levels of oncomiRs including mir-382 and miR-21 were decreased after treatment with DHA in cells and exosomes.
意義:
DHAは、乳がん細胞およびその由来エキソソームにおいて、血管新生を抑制するために、血管新生遺伝子やマイクロRNAの発現を変化させる可能性があることが示唆された。我々のデータは、DHA が乳がん細胞だけでなく、その由来エクソソームを標的にして腫瘍の血管新生を抑制するという、DHA の抗がん作 用についての新たな知見を示した。
SIGNIFICANCE: DHA can alter the expression of pro-angiogenic genes and microRNA contents in breast cancer cells and their derived-exosomes in favor of the inhibition of angiogenesis. Our data demonstrated new insight into DHA's anti-cancer action to target not only breast cancer cells but also their derived exosomes to suppress tumor angiogenesis.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.