サイトカイン放出症候群（CRS）の文脈での IL-6 血清レベルと CAR-T 細胞特異的デジタル PCR の解析

Analysis of IL-6 serum levels and CAR-T cell specific digital PCR in the context of cytokine release syndrome (CRS).

• Thomas Pabst
• Raphael Joncourt
• Evgenii Shumilov
• Alexander Heini
• Gertrud Wiedemann
• Myriam Legros
• Katja Seipel
• Christof Schild
• Katarzyna Jalowiec
• Behrouz Mansouri
• Michaela Fux
• Urban Novak
• Naomi Porret
• Sacha Zeerleder
• Ulrike Bacher

抄録

CAR-T細胞療法は、再発B細胞リンパ腫や急性リンパ芽球性白血病に適用されることが多くなっています。CAR-T 投与後のサイトカイン放出および CAR-T 細胞関連脳症症候群（CRS/CRES）の頻度を考慮すると、切迫した CRS/CRES をタイムリーに予測することができる戦略は臨床上の必要性である。我々は，侵攻性B細胞悪性腫瘍患者11人の末梢血中の血清IL-6レベルとCAR-T遺伝子コピー数の動態をdigital droplet PCR（ddPCR）で評価した．11 例中 4 例が CRS を発症し、3 例が CRES を発症した（33%）が、そのうち 2 例は CRS の既往があった。CRSの臨床症状が現れた日にIL-6レベルが上昇した。CRS患者ではすべての患者でIL-6ピーク値の上昇が認められた（中央値はCRS患者で606、非CRS患者で22pg/ml、p=0.0061）。CAR-T/μgゲノムDNAの動態からは、「急激な増加と急激な減少で完全に消失」、「急激な増加と緩やかな減少で持続性が高く」、「急激な増加と緩やかな減少で持続性が低く」、「緩やかな増加と緩やかな減少でほぼ消失」という異なるパターンが出現した。CAR-T/µg ゲノム DNA 濃度が「急激に増加し、持続性が高くなると緩やかに減少する」パターンの患者では、CRS/CRES を発症するリスクが高いと考えられた。このように、CAR-T導入遺伝子のコピー数の動態は、CRSの発現との関連性があるかどうか、さらに評価する必要があると考えられる。CRS発症時のIL-6血清レベルの上昇は、症状の解釈に寄与する可能性がある。

CAR-T cell therapies are more and more frequently applied for relapsed B-cell lymphomas and acute lymphoblastic leukemia. Considering the frequency of cytokine release and CAR-T-cell related encephalopathy syndrome (CRS/CRES) following CAR-T administration, strategies enabling timely prediction of impending CRS/CRES are a clinical need. We evaluated the dynamics of serum IL-6 levels and CAR-T transgene copy numbers by digital droplet PCR (ddPCR) in the peripheral blood of eleven consecutive patients with aggressive B-cell malignancies. Four of eleven patients developed CRS, and three patients had CRES (33%), with two of them with previous CRS. IL-6 levels raised on the day of clinical manifestation of CRS. All CRS patients showed increased IL-6 peak levels (median IL-6 peak 606 in CRS patients vs. 22 pg/ml in non-CRS; p=0.0061). Different patterns emerged from the dynamics of CAR-T/µg genomic DNA: "rapid increase and rapid decrease with complete disappearance", "rapid increase and slow decrease with higher persistence", "rapid increase and rapid decrease with lower persistence", and "slow increase and rapid decrease with almost disappearance". Patients with the pattern "rapid increase and slow decrease with higher persistence" of CAR-T/µg genomic DNA concentration seemed at higher risk to develop CRS/CRES. Thus, dynamics of CAR-T transgene copy numbers merit further evaluation for a possible association with manifestation of CRS. Increased IL-6 serum levels at CRS manifestation may contribute to the interpretation of symptoms.

Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.