グリコペプチド医薬品。低分子」と「生物学的製剤」の間の薬理学的次元

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Peptides.2020 Jul;:170369. S0196-9781(20)30118-2. doi: 10.1016/j.peptides.2020.170369.Epub 2020-07-13.

グリコペプチド医薬品。低分子」と「生物学的製剤」の間の薬理学的次元

Glycopeptide Drugs: A Pharmacological Dimension Between "Small Molecules" and "Biologics".

Christopher R Apostol
Meredith Hay
Robin Polt

PMID: 32673700 DOI: 10.1016/j.peptides.2020.170369.

抄録

ペプチドは、多様な生物学的活性を持つ分子の重要なクラスである。多くの内因性ペプチド、特に神経ペプチドおよびペプチドホルモンは、発生および恒常性の調節において重要な役割を果たしています。さらに、薬物候補として、それらの高い受容体選択性と強力な結合は、オフターゲット相互作用と潜在的な負の副作用を低減することにつながります。しかし、ペプチドの治療効果は、生体内での安定性が低く、生体膜を透過しにくいことが大きな障害となっています。これらの問題に対処するために、数十年にわたっていくつかの戦略が成功裏に採用されてきましたが、最も有望な戦略の一つがグリコシル化です。グリコシル化は、ペプチドの薬物動態プロファイルと膜透過性を改善するための効果的な合成アプローチであることが多くの事例で実証されています。血液脳関門透過性の文脈でのペプチドの安定性とペプチド-膜相互作用に対するグリコシル化の効果を探ります。クラスAおよびBのGタンパク質共役受容体(GPCR)を標的とした内因性ペプチドのグリコシル化類似体の多くの例を、O-リンクグリコペプチドに重点を置いてレビューします。また、N-、S-、およびC-結合型グリコペプチドの注目すべき例についても議論する。小さなセクションは、グリコペプチドと必要なアミノ酸グリコシドビルディングブロックの調製のための合成方法に専念しています。

Peptides are an important class of molecules with diverse biological activities. Many endogenous peptides, especially neuropeptides and peptide hormones, play critical roles in development and regulating homeostasis. Furthermore, as drug candidates their high receptor selectivity and potent binding leads to reduced off-target interactions and potential negative side effects. However, the therapeutic potential of peptides is severely hampered by their poor stability in vivo and low permeability across biological membranes. Several strategies have been successfully employed over the decades to address these concerns, and one of the most promising strategies is glycosylation. It has been demonstrated in numerous cases that glycosylation is an effective synthetic approach to improve the pharmacokinetic profiles and membrane permeability of peptides. The effects of glycosylation on peptide stability and peptide-membrane interactions in the context of blood-brain barrier penetration will be explored. Numerous examples of glycosylated analogues of endogenous peptides targeting class A and B G-protein coupled receptors (GPCRs) with an emphasis on O-linked glycopeptides will be reviewed. Notable examples of N-, S-, and C-linked glycopeptides will also be discussed. A small section is devoted to synthetic methods for the preparation of glycopeptides and requisite amino acid glycoside building blocks.