酸化ストレスはTRPM2-Ca-NLRP3軸を活性化し、マウスのPM誘発肺損傷を促進する

Oxidative stress activates the TRPM2-Ca-NLRP3 axis to promote PM-induced lung injury of mice.

• Chunyuan Wang
• Xianzong Meng
• Meiling Meng
• Min Shi
• Wenping Sun
• Xiaojing Li
• Xiao Zhang
• Ruihao Liu
• Ying Fu
• Laiyu Song

抄録

主な粒子状大気汚染物質であるPMは、人間の健康に深刻な危険をもたらします。PMへの曝露は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、さらには肺癌などの多くの呼吸器疾患の死亡率と罹患率を増加させる。活性酸素が肺損傷の原因となることは、これまでの研究で確認されていますが、その分子機構は明らかにされていませんでした。本研究では、PM曝露後の活性酸素による肺損傷をin vivo及びin vitroで検討しました。その結果、N-アセチル-L-システイン（NAC）が炎症細胞の蓄積、肺胞壁の肥厚、肺損傷の程度を減少させることが明らかになりました。さらに、活性酸素が細胞内Ca濃度、一過性受容体ポテンシャルメラスタチン2（TRPM2）、NLRP3およびその下流の炎症因子の発現をin vivoで制御することを明らかにした。その結果、PM曝露により誘発された活性酸素がTRPM2を介して細胞内Caの動員を促進し、NLRP3が活性化されることが明らかになった。本研究では、PM誘発急性肺損傷におけるROS-TRPM2-Ca-NLRP3経路の寄与を明らかにし、関連する病態に有効な治療標的となる可能性を示唆した。

PM, a main particulate air pollutant, poses a serious hazard to human health. The exposure to PM increases mortality and morbidity of many respiratory diseases such as asthma, chronic obstructive pulmonary diseases and even lung cancer. The contribution of reactive oxygen species (ROS) in the PM-induced acute lung injury process was confirmed in our previous research, but the molecular mechanism based for it remains unclarified. In this research, ROS-induced lung injury after exposure to PM was explored in vivo and in vitro. The in vivo study indicated that N-acetyl-L-cysteine (NAC) could attenuate the accumulation of inflammatory cells, the thickening of alveolar wall and the degree of lung injury. Furthermore, we found ROS could regulate the intracellular Ca level, expression of the Transient Receptor Potential Melastatin 2 (TRPM2), NLRP3 and its downstream inflammatory factors in vivo. In vitro experiments with A549 cells and primary type II alveolar epithelium cells (SD cells) showed that ROS induced by PM exposure could mediate intracellular Ca mobilization via TRPM2, with a subsequent activation of NLRP3. In our present study, we demonstrated the contribution of the ROS-TRPM2-Ca-NLRP3 pathway in PM-induced acute lung injury and offered a potential therapeutical target valid for related pathology.

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