"膠芽腫の「ズームイン」：単細胞リボ核酸配列決定の時代における腫瘍の不均一性とその臨床的意義の理解

"Zooming in" on Glioblastoma: Understanding Tumor Heterogeneity and its Clinical Implications in the Era of Single-Cell Ribonucleic Acid Sequencing.

• Adham M Khalafallah
• Sakibul Huq
• Adrian E Jimenez
• Riccardo Serra
• Chetan Bettegowda
• Debraj Mukherjee

抄録

膠芽腫（GBM）は成人に最も多い原発性脳悪性腫瘍であり、ヒトの癌の中でも最も侵攻性の高い癌の一つである。再発性が高く、治療抵抗性であるが、その大部分はその浸潤性および細胞間および細胞内の不均一性によるものである。この不均一性には、腫瘍内および腫瘍微小環境（TME）の間でのゲノム景観や細胞タイプの違いが関係している。GBMにおいては、不均一性は治療抵抗性、再発、予後不良の要因となり、個別化医療の大きな障害となっています。過去10年の間に、シーケンシング技術により、腫瘍ゲノミクスとトランスクリプトミクスの「ズームイン」が進み、GBMの不均一性の理解が深まってきました。初期の研究では、全腫瘍標本の複合遺伝子発現を調べるバルクリボ核酸（RNA）シークエンシングが採用された。このバルクRNAシークエンスは当時としては画期的なものであったが、全体的な遺伝子発現に対する異なる腫瘍小集団の決定的な寄与を覆い隠していた。この研究は、解剖学的にも空間的にも異なる腫瘍サブセクションにおけるバルクRNAシークエンスの使用へと発展し、GBMのゲノムの複雑性がこれまであまり評価されていなかったことを実証した。革命的な次のステップとして、単細胞レベルでの遺伝子発現を調べるシングルセルRNAシークエンシング（scRNAseq）の登場があります。GBMの異質性を理解するための研究の進展の中で、scRNAseqに焦点を当て、GBMの腫瘍腫瘤、腹腔内空間、およびTMEの理解にもたらした洞察に焦点を当てて、主要な研究をレビューします。この研究の前臨床および臨床的意味合いを強調し、神経腫瘍学に影響を与え、個別化医療によって患者の転帰を改善する可能性を検討する。

Glioblastoma (GBM) is the most common primary brain malignancy in adults and one of the most aggressive of all human cancers. It is highly recurrent and treatment-resistant, in large part due to its infiltrative nature and inter- and intratumoral heterogeneity. This heterogeneity entails varying genomic landscapes and cell types within and between tumors and the tumor microenvironment (TME). In GBM, heterogeneity is a driver of treatment resistance, recurrence, and poor prognosis, representing a substantial impediment to personalized medicine. Over the last decade, sequencing technologies have facilitated deeper understanding of GBM heterogeneity by "zooming in" progressively further on tumor genomics and transcriptomics. Initial efforts employed bulk ribonucleic acid (RNA) sequencing, which examines composite gene expression of whole tumor specimens. While groundbreaking at the time, this bulk RNAseq masks the crucial contributions of distinct tumor subpopulations to overall gene expression. This work progressed to the use of bulk RNA sequencing in anatomically and spatially distinct tumor subsections, which demonstrated previously underappreciated genomic complexity of GBM. A revolutionary next step forward has been the advent of single-cell RNA sequencing (scRNAseq), which examines gene expression at the single-cell level. scRNAseq has enabled us to understand GBM heterogeneity in unprecedented detail. We review seminal studies in our progression of understanding GBM heterogeneity, with a focus on scRNAseq and the insights that it has provided into understanding the GBM tumor mass, peritumoral space, and TME. We highlight preclinical and clinical implications of this work and consider its potential to impact neuro-oncology and to improve patient outcomes via personalized medicine.

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