EPAとDHA脂肪酸は、腫瘍血管系のリモデリングを誘導し、ドセタキセル活性を増強する

EPA and DHA Fatty Acids Induce a Remodeling of Tumor Vasculature and Potentiate Docetaxel Activity.

• Caroline Goupille
• Sophie Vibet
• Philippe G Frank
• Karine Mahéo

抄録

n-3 長鎖多価不飽和脂肪酸（n-3 LCPUFA）は、乳がん治療に用いられる従来の化学療法の有効性を改善することが示されている。癌細胞の化学感受性を高めることが報告されていることに加えて、n-3 LCPUFAは乳腺腫瘍の血管網のリモデリングを誘導する可能性があると考えられています。対照食またはn-3 LCPUFAを富化した飼料（ドコサヘキサエン酸（DHA）/エイコサペンタエン酸（EPA））を給与したラットの乳腺腫瘍のドセタキセル治療中の血管構築を、造影超音波法を用いてモニターした。血管ネットワークは、化学療法の2週間後にn-3 LCPUFA腫瘍では血管系の54％を占めていたが、対照腫瘍では26％のみを占めていた小血管（微小血管化）に有利に改造された。重要なことは、血管化の変化はドセタキセル治療の前と治療中の両方で起こったことである。化学療法前に定量された細い血管の密度は、ドセタキセル治療による腫瘍サイズの改善と相関していた。さらに、血管新生特異的遺伝子エピレグリンとアンフィレグリンの転写レベルは、n-3 LCPUFA濃縮食を与えたラットの腫瘍では、対照食を与えたラットと比較して、それぞれ4.5倍および2倍減少した。これらの発現レベルは、化学療法後の腫瘍の退縮と負の相関があった。一緒に撮影し、この前臨床データは、腫瘍血管系のリモデリングを介して薬剤効率を向上させるための補完的な臨床戦略としてn-3 LCPUFAの潜在的な有用性を強化します。

n-3 long chain Polyunsaturated Fatty Acids (n-3 LCPUFA) have been shown to improve the efficacy of conventional chemotherapies used for breast cancer treatment. In addition to their reported ability to increase the chemosensitivity of cancer cells, we hypothesized that n-3 LCPUFA could induce a remodeling of the vascular network in mammary tumors. A contrast-enhanced ultrasound method was used to monitor the vascular architecture during docetaxel treatment of mammary tumors in rats fed either a control or an n-3 LCPUFA-enriched diet (docosahexaenoic acid (DHA)/eicosapentaenoic acid (EPA)). The vascular network was remodeled in favor of smaller vessels (microvascularization), which represented 54% of the vasculature in n-3 LCPUFA tumors but only 26% in control tumors after 2 weeks of chemotherapy. Importantly, vascularization changes occurred both before and during docetaxel treatment. The density of smaller vessels quantified before chemotherapy was correlated with improved tumor size reduction by docetaxel treatment. Furthermore, transcript levels of the angiogenesis-specific genes epiregulin and amphiregulin were reduced by ~4.5- and twofold in tumors obtained from rats fed an n-3 LCPUFA-enriched diet compared to those of rats fed a control diet, respectively. Their expression levels were negatively correlated with tumor regression after chemotherapy. Taken together, this preclinical data strengthen the potential usefulness of n-3 LCPUFA as a complementary clinical strategy to improve drug efficiency via remodeling of the tumor vasculature.