ヒト悪性腫瘍におけるテロメアとテロメア蛋白質の役割とその治療効果

Role of Telomeres and Telomeric Proteins in Human Malignancies and Their Therapeutic Potential.

• Stina George Fernandes
• Rebecca Dsouza
• Gouri Pandya
• Anuradha Kirtonia
• Vinay Tergaonkar
• Sook Y Lee
• Manoj Garg
• Ekta Khattar

抄録

テロメアとは、ヒトでは反復的なヌクレオチド配列で構成される直線状の染色体の末端のことで、染色体の安定性とゲノムの完全性を保っている。テロメアは染色体の安定性とゲノムの完全性を維持している。テロメア長は、体細胞では細胞分裂のたびに短くなり、テロメア長が決定的に短くなると、最終的には複製性老年期を迎えることになります。テロメア短縮は、体細胞では検出されないテロメラーゼ酵素活性によって克服されますが、生殖細胞、幹細胞、免疫細胞では活性があります。テロメアはシェルテリン複合体に結合しており、テロメアの長さを調節し、DNA損傷部位として同定されないように保護しています。テロメアはRNAポリメラーゼIIによって転写され、テロメリックリピート含有RNA（TERRA）と呼ばれる長いノンコーディングRNAを生成し、これはテロメアのサブテロメア遺伝子発現を調節する上で重要な役割を果たしている。複製性不死とゲノム不安定性は癌の特徴であり、癌細胞はこれらを達成するためにテロメア維持機構とテロメア保護機構を利用しています。したがって、がんの発生、進行、治療におけるテロメアとその関連タンパク質の役割を理解することは非常に重要である。本レビューでは、がんにおける最近確立された機能を持つ様々なテロメア成分の重要な役割を強調しています。さらに、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（hTERT）を含む様々なテロメア成分を標的とした、ヒト悪性腫瘍の治療法としての現在の戦略についても論じています。

Telomeres are the ends of linear chromosomes comprised of repetitive nucleotide sequences in humans. Telomeres preserve chromosomal stability and genomic integrity. Telomere length shortens with every cell division in somatic cells, eventually resulting in replicative senescence once telomere length becomes critically short. Telomere shortening can be overcome by telomerase enzyme activity that is undetectable in somatic cells, while being active in germline cells, stem cells, and immune cells. Telomeres are bound by a shelterin complex that regulates telomere lengthening as well as protects them from being identified as DNA damage sites. Telomeres are transcribed by RNA polymerase II, and generate a long noncoding RNA called telomeric repeat-containing RNA (TERRA), which plays a key role in regulating subtelomeric gene expression. Replicative immortality and genome instability are hallmarks of cancer and to attain them cancer cells exploit telomere maintenance and telomere protection mechanisms. Thus, understanding the role of telomeres and their associated proteins in cancer initiation, progression and treatment is very important. The present review highlights the critical role of various telomeric components with recently established functions in cancer. Further, current strategies to target various telomeric components including human telomerase reverse transcriptase (hTERT) as a therapeutic approach in human malignancies are discussed.