COVID-19治療薬の無作為化比較臨床試験のエンドポイント

Endpoints for randomized controlled clinical trials for COVID-19 treatments.

• Lori E Dodd
• Dean Follmann
• Jing Wang
• Franz Koenig
• Lisa L Korn
• Christian Schoergenhofer
• Michael Proschan
• Sally Hunsberger
• Tyler Bonnett
• Mat Makowski
• Drifa Belhadi
• Yeming Wang
• Bin Cao
• France Mentre
• Thomas Jaki

抄録

背景:

新規コロナウイルス誘発性疾患（COVID-19）に対する治療法のランダム化比較臨床試験におけるエンドポイントの選択は複雑である。かなりの不確実性と限られた情報の中で、発生時の対応の一部として使用できる治療法を特定するために、試験は迅速に開始されなければならない。COVID-19の症状は不均一で、数日以内に改善する軽症から、数週間から1カ月以上続く重症まで、死に至ることもある。死亡率の改善は治療の臨床的意義についての疑う余地のない証拠となるが、死亡率を評価する研究のサンプルサイズは大きく、特に評価すべき治療法が多数存在することを考えると、現実的ではないかもしれない。さらに、「治癒」と「死亡」の間にある患者の状態は意味のある区別である。臨床重症度スコアが代替手段として提案されている。しかし、重症度スコアの適切な要約尺度は、特にCOVID-19の時間経過が変化することを考えると、議論の対象となっている。14日目の重症度スコアを治療群と対照群とで比較するような固定された時点で測定されたアウトカムは、臨床的に有益な時期を逃してしまう危険性がある。改善（または回復）までの時間のようなエンドポイントは、タイミングの問題を回避することができる。しかし、順序尺度を"回復した"対"回復していない"の二項対立状態に縮小することでパワーロスが生じると主張する者もいる。

BACKGROUND: Endpoint choice for randomized controlled trials of treatments for novel coronavirus-induced disease (COVID-19) is complex. Trials must start rapidly to identify treatments that can be used as part of the outbreak response, in the midst of considerable uncertainty and limited information. COVID-19 presentation is heterogeneous, ranging from mild disease that improves within days to critical disease that can last weeks to over a month and can end in death. While improvement in mortality would provide unquestionable evidence about the clinical significance of a treatment, sample sizes for a study evaluating mortality are large and may be impractical, particularly given a multitude of putative therapies to evaluate. Furthermore, patient states in between "cure" and "death" represent meaningful distinctions. Clinical severity scores have been proposed as an alternative. However, the appropriate summary measure for severity scores has been the subject of debate, particularly given the variable time course of COVID-19. Outcomes measured at fixed time points, such as a comparison of severity scores between treatment and control at day 14, may risk missing the time of clinical benefit. An endpoint such as time to improvement (or recovery) avoids the timing problem. However, some have argued that power losses will result from reducing the ordinal scale to a binary state of "recovered" versus "not recovered."

方法:

COVID-19治療試験について、シミュレーションモデルと最近の2つのCOVID-19治療試験のデータを用いて、COVID-19治療試験のエンドポイントとなる可能性のある試験の統計力を評価している。

METHODS: We evaluate statistical power for possible trial endpoints for COVID-19 treatment trials using simulation models and data from two recent COVID-19 treatment trials.

結果:

固定時間点法の検出力は、評価のために選択された時間に大きく依存する。Time-to-eventアプローチは、最適な時期に評価された固定時間点法と比較しても、妥当な統計的検出力を有する。

RESULTS: Power for fixed time-point methods depends heavily on the time selected for evaluation. Time-to-event approaches have reasonable statistical power, even when compared with a fixed time-point method evaluated at the optimal time.

DISCUSSION:

COVID-19試験では、治療効果を評価するための最適な時間が事前に知られていない限り、時間対事象解析法が有利である。最適な時期がわかっている場合でも、イベント間比較法は中間解析の検出力を高める可能性がある。

DISCUSSION: Time-to-event analysis methods have advantages in the COVID-19 setting, unless the optimal time for evaluating treatment effect is known in advance. Even when the optimal time is known, a time-to-event approach may increase power for interim analyses.