膵臓癌の治療における免疫チェックポイント阻害薬との合理的な併用のための放射線療法の免疫調節的役割の検討

Interrogating the immune-modulating roles of radiation therapy for a rational combination with immune-checkpoint inhibitors in treating pancreatic cancer.

• Kenji Fujiwara
• May Tun Saung
• Hao Jing
• Brian Herbst
• MacKenzie Zarecki
• Stephen Muth
• Annie Wu
• Elaine Bigelow
• Linda Chen
• Keyu Li
• Neolle Jurcak
• Alex B Blair
• Ding Ding
• Michael Wichroski
• Jordan Blum
• Nathan Cheadle
• Jennifer Koenitzer
• Lei Zheng

抄録

背景:

放射線治療（RT）は、チェックポイント阻害薬などの免疫療法の有効性を高める可能性があり、多くの癌の治療法を劇的に変えてきたが、膵管腺癌（PDAC）にはまだ効果がない。我々の先行研究では、RTを含むネオアジュバント治療後にPDACの腫瘍上皮にPDリガンド-1とインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）が誘導されることが示されており、RTがPDACをPD-1遮断抗体（αPD-1）またはIDO1阻害剤（IDO1i）治療のためにプライム化する可能性が示唆されている。本研究では、放射線とPD-1遮断抗体またはIDO1阻害剤またはその両方を併用した治療の抗腫瘍効果を検討した。

BACKGROUND: Radiation therapy (RT) has the potential to enhance the efficacy of immunotherapy, such as checkpoint inhibitors, which has dramatically altered the landscape of treatments for many cancers, but not yet for pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Our prior studies demonstrated that PD ligand-1 and indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) were induced on tumor epithelia of PDACs following neoadjuvant therapy including RT, suggesting RT may prime PDAC for PD-1 blockade antibody (αPD-1) or IDO1 inhibitor (IDO1i) treatments. In this study, we investigated the antitumor efficacy of the combination therapies with radiation and PD-1 blockade or IDO1 inhibition or both.

方法:

我々は、低分画化RT実験に適したPDACのマウスシンジェネティック同所性モデルを開発し、使用した。

METHODS: We developed and used a mouse syngeneic orthotopic model of PDAC suitable for hypofractionated RT experiments.

結果:

αPD-1とRTの併用療法は生存率を改善した。RT/IDO1iの二重併用およびRT/αPD-1/IDO1iの三重併用は、これらの組み合わせはいずれも同様の局所腫瘍コントロールを提供するが、RT/αPD-1と比較して生存を改善しなかった。RT/αPD-1は、他の治療群と比較して最も優れた全身性インターフェロン-γ反応を示し、また、RT/αPD-1/IDO1iを含む免疫活性化遺伝子の局所発現が最も高いことが示された。

RESULTS: The combination therapy of αPD-1 and RT improved survival. The dual combination of RT/IDO1i and triple combination of RT/αPD-1/IDO1i did not improve survival compared with RT/αPD-1, although all of these combinations offer similar local tumor control. RT/αPD-1 appeared to result in the best systemic interferon-γ response compared with other treatment groups and the highest local expression of immune-activation genes, including and .

結論:

我々のRTモデルでは、膵臓/局所微小環境におけるRT単独および免疫チェックポイント阻害剤との併用による免疫調節効果を検討することが可能である。この研究は、抗がん剤の適応免疫応答のバランスをとるために、RTと組み合わせる免疫調節剤を適切に選択することの重要性を強調している。

CONCLUSION: Our RT model allows examining the immune-modulatory effects of RT alone and in combination with immune-checkpoint inhibitors in the pancreas/local microenvironment. This study highlights the importance of choosing the appropriate immune-modulatory agents to be combined with RT to tip the balance toward antitumor adaptive immune responses.

© Author(s) (or their employer(s)) 2020. Re-use permitted under CC BY-NC. No commercial re-use. See rights and permissions. Published by BMJ.