骨髄異形成症候群から二次性急性骨髄性白血病への進行に伴うコヘシン複合体とRasシグナル伝達変異の共起

Co-occurrence of cohesin complex and Ras signaling mutations during progression from myelodysplastic syndromes to secondary acute myeloid leukemia.

• Marta Martín-Izquierdo
• María Abáigar
• Jesús M Hernández-Sánchez
• David Tamborero
• Félix López-Cadenas
• Fernando Ramos
• Eva Lumbreras
• Andrés Madinaveitia-Ochoa
• Marta Megido
• Jorge Labrador
• Javier Sánchez-Real
• Carmen Olivier
• Julio Dávila
• Carlos Aguilar
• Juan N Rodríguez
• Guillermo Martín-Nuñez
• Sandra Santos-Mínguez
• Cristina Miguel-García
• Rocío Benito
• María Díez-Campelo
• Jesús M Hernández-Rivas

抄録

骨髄異形成症候群（MDS）は、二次性急性骨髄性白血病（sAML）への進行リスクが高い血液疾患である。しかし、病気の進行の背景にある突然変異の動態やクローンの進化については、現在のところ十分に理解されていません。sAMLへの進行過程で発生する経路や遺伝子の変異動態を明らかにするために、sAMLを発症したMDS患者（発見コホート）の84例と、追跡調査中にsAMLに進行しなかったMDS患者（対照コホート）の14例を対象に、次世代シークエンシングを実施しました。結果は388人のMDS患者の独立したシリーズ（バリデーションコホート）で検証された。我々は統合的解析を用いて、変異が単独または組み合わせで、どのように白血病変態に寄与しているかを特定した。その結果、MDSからsAMLへの進行は、ゲノムの不安定性が高く、いくつかのタイプの突然変異の動態が存在することを特徴としており、増加する（ ）および新たに獲得する（ および）突然変異が強調されていることが示された。さらに、sAMLに進展したMDS患者の15～20％において、コヘシンとRas経路に関与する遺伝子間の協力関係が観察され、sAMLに進展する前に疾患修飾治療を受けたMDS患者では、クロマチン修飾遺伝子の新規獲得または増加する変異の割合が高いことが明らかになりました。

Myelodysplastic syndromes (MDS) are hematological disorders at high risk of progression to secondary acute myeloid leukemia (sAML). However, the mutational dynamics and clonal evolution underlying disease progression are poorly understood at present. To elucidate the mutational dynamics of pathways and genes occurring during the evolution to sAML, next generation sequencing was performed on 84 serially paired samples of MDS patients who developed sAML (discovery cohort) and 14 paired samples from MDS patients who did not progress to sAML during follow-up (control cohort). Results were validated in an independent series of 388 MDS patients (validation cohort). We used an integrative analysis to identify how mutations, alone or in combination, contribute to leukemic transformation. The study showed that MDS progression to sAML is characterized by greater genomic instability and the presence of several types of mutational dynamics, highlighting increasing () and newly-acquired ( and ) mutations. Moreover, we observed cooperation between genes involved in the cohesin and Ras pathways in 15-20% of MDS patients who evolved to sAML, as well as a high proportion of newly acquired or increasing mutations in the chromatin-modifier genes in MDS patients receiving a disease-modifying therapy before their progression to sAML.

Copyright © 2020, Ferrata Storti Foundation.