MSにおける体液性免疫応答の遺伝的決定因子

Genetic determinants of the humoral immune response in MS.

• Christiane Gasperi
• Till F M Andlauer
• Ana Keating
• Benjamin Knier
• Ana Klein
• Verena Pernpeintner
• Peter Lichtner
• Ralf Gold
• Frauke Zipp
• Florian Then Bergh
• Martin Stangel
• Hayrettin Tumani
• Brigitte Wildemann
• Heinz Wiendl
• Antonios Bayas
• Tania Kümpfel
• Uwe K Zettl
• Ralf A Linker
• Ulf Ziemann
• Matthias Knop
• Clemens Warnke
• Manuel A Friese
• Friedemann Paul
• Björn Tackenberg
• Achim Berthele
• Bernhard Hemmer

抄録

目的:

この観察研究では、14番染色体上の免疫グロブリン重鎖定数座および主要組織適合性複合体領域の遺伝的因子が、多発性硬化症（MS）患者の髄腔内免疫グロブリン G、A、および M レベル、ならびに CSF および血液中の B 細胞およびプラスマブラストに及ぼす影響を調べた。

OBJECTIVE: In this observational study, we investigated the impact of genetic factors at the immunoglobulin heavy chain constant locus on chromosome 14 and the major histocompatibility complex region on intrathecal immunoglobulin G, A, and M levels as well as on B cells and plasmablasts in the CSF and blood of patients with multiple sclerosis (MS).

方法:

回帰分析を用いて、14番染色体上の遺伝的変異とヒト白血球抗原（HLA）対立遺伝子を用いて、多発性硬化症（MS）または臨床的に孤立した症候群の患者1,279人の髄腔内免疫グロブリンとの関連を、301人と348人の患者の血液中および髄液中のB細胞と形質細胞との関連を調べた。

METHODS: Using regression analyses, we tested genetic variants on chromosome 14 and imputed human leukocyte antigen (HLA) alleles for associations with intrathecal immunoglobulins in 1,279 patients with MS or clinically isolated syndrome and with blood and CSF B cells and plasmablasts in 301 and 348 patients, respectively.

結果:

14番染色体上の変異体のマイナー対立遺伝子は、より高い髄腔内免疫グロブリンGレベル（β=0.58 [0.47〜0.68]、最も低い調整値=2.32 × 10）およびより低い髄腔内免疫グロブリンMレベル（ β= -0.56 [-0.67〜-0.46]、=2.06 × 10）と関連していた。32 × 10）、および髄腔内免疫グロブリンM（β＝-0.56 [-0.67～-0.46]、＝2.06 × 10）およびA（β＝-0.42 [-0.54～-0.31]、＝7.48 × 10）レベルの低下と関連していた。HLA-B*07:02-DRB1*15:01-DQA1*01:02-DQB1*06:02ハプロタイプに由来する対立遺伝子は、より高い（最低値＝2.14×10）と関連し、HLA-B*44:02はより低い（β＝-0.35 [-0.54〜-0.17], = 1.38×10）免疫グロブリンGレベルと関連していた。興味あることに、異なるHLA対立遺伝子は、より低い髄腔内免疫グロブリンM（HLA-C*02:02、β=-0.45 [-0.61〜-0.28], = 1.01。01 × 10）およびより高い免疫グロブリンAレベル（HLA-DQA1*01:03-DQB1*06:03-DRB1*13:01ハプロタイプ、β=0.40 [0.21〜0.60]、=4.46 × 10）。髄腔内免疫グロブリンGおよびMレベルに対するHLA対立遺伝子の影響は、大部分がCSF B細胞およびプラスマブラストとの関連によって説明され得る。

RESULTS: The minor alleles of variants on chromosome 14 were associated with higher intrathecal immunoglobulin G levels (β = 0.58 [0.47 to 0.68], lowest adjusted = 2.32 × 10), and lower intrathecal immunoglobulin M (β = -0.56 [-0.67 to -0.46], = 2.06 × 10) and A (β = -0.42 [-0.54 to -0.31], = 7.48 × 10) levels. Alleles from the HLA-B*07:02-DRB1*15:01-DQA1*01:02-DQB1*06:02 haplotype were associated with higher (lowest = 2.14 × 10) and HLA-B*44:02 with lower (β = -0.35 [-0.54 to -0.17], = 1.38 × 10) immunoglobulin G levels. Of interest, different HLA alleles were associated with lower intrathecal immunoglobulin M (HLA-C*02:02, β = -0.45 [-0.61 to -0.28], = 1.01 × 10) and higher immunoglobulin A levels (HLA-DQA1*01:03-DQB1*06:03-DRB1*13:01 haplotype, β = 0.40 [0.21 to 0.60], = 4.46 × 10). The impact of HLA alleles on intrathecal immunoglobulin G and M levels could mostly be explained by associations with CSF B cells and plasmablasts.

結論:

いくつかのHLA対立遺伝子は、主にCSF B細胞と形質細胞を増加させることで中枢神経系の体液性免疫応答の範囲を駆動しているように思われるが、免疫グロブリン重鎖定数遺伝子座の遺伝的変異は、異なるメカニズムで髄腔内免疫グロブリンレベルを調節している可能性がある。

CONCLUSION: Although some HLA alleles seem to primarily drive the extent of humoral immune responses in the CNS by increasing CSF B cells and plasmablasts, genetic variants at the immunoglobulin heavy chain constant locus might regulate intrathecal immunoglobulins levels via different mechanisms.

Copyright © 2020 The Author(s). Published by Wolters Kluwer Health, Inc. on behalf of the American Academy of Neurology.