消化管微生物群集の変化は、免疫チェックポイント遮断に対するHIV特異的CD8+ T細胞の反応性に影響を与える

Changes in gastrointestinal microbial communities influence HIV-specific CD8+ T-cell responsiveness to immune checkpoint blockade.

• Ivo N SahBandar
• Glen M Chew
• Michael J Corley
• Alina P S Pang
• Naoky Tsai
• Nancy Hanks
• Vedbar S Khadka
• Nichole R Klatt
• Tiffany Hensley-McBain
• Ma Somsouk
• Ivan Vujkovic-Cvijin
• Dominic C Chow
• Cecilia M Shikuma
• Lishomwa C Ndhlovu

抄録

目的:

本研究の目的は、抑制的抗レトロウイルス療法（cART）を受けているHIV感染者の腸内微生物群集と、ex-vivo免疫チェックポイント阻害薬（ICB）投与前後の末梢HIV-Gag特異的CD8 T細胞応答との関係を検討することであった。

OBJECTIVES: The aim of this study was to examine the relationship between gut microbial communities in HIV-infected individuals on suppressive antiretroviral therapy (cART), and the peripheral HIV-Gag-specific CD8 T-cell responses before and after ex-vivo immune checkpoint blockade (ICB).

デザイン:

糞便性微生物叢移植（FMT）を受けているHIV陽性者34人、HIV血清陰性者10人、HIV血清陽性者12人を対象に、腸内細菌叢、末梢性およびHIV-Gag特異的CD8 T細胞反応の低下との関連性を検討した。腸内微生物群集、末梢および腸関連陰性チェックポイント受容体（NCR）、末梢エフェクター機能を評価した。

DESIGN: Thirty-four HIV-seropositive, 10 HIV-seronegative and 12 HIV-seropositive receiving faecal microbiota transplant (FMT) participants were included. Gut microbial communities, peripheral and gut associated negative checkpoint receptors (NCRs) and peripheral effector functions were assessed.

方法:

腸内マイクロバイオーム研究のための細菌16s rRNA配列決定、および末梢および腸内NCRとその認知リガンド発現（ex-vivo抗PD-L1および抗TIGIT ICB前後の末梢HIV-Gag特異的CD8 T細胞応答を含む）のフローベースアッセイを実施した。

METHODS: Bacterial 16s rRNA sequencing for gut microbiome study and flow-based assays for peripheral and gut NCR and their cognate ligand expression, including peripheral HIV-Gag-specific CD8 T-cell responses before and after ex-vivo anti-PD-L1 and anti-TIGIT ICB were performed.

結果:

フソバクテリアの豊富さは、HIV 感染者のドナーでは、感染していないコントロールと比較して有意に高かった。フソバクテリアを含まないFMTを受けたHIV感染者では、フソバクテリアはFMT後の便中に24週間まで持続した。PD-1 TIGITとそのリガンドは、粘膜対末梢T細胞および樹状細胞でそれぞれ拡大した。PD-L1とTIGITの遮断は、末梢性抗HIV-Gag特異的CD8 T細胞応答の大きさを有意に増加させた。腸内のフソバクテリアの多さは、ICB後の末梢性IFN-γ+ HIV-Gag特異的CD8 T細胞応答の大きさの低さと関連していた。

RESULTS: Fusobacteria abundance was significantly higher in HIV-infected donors compared to uninfected controls. In HIV-infected participants receiving Fusobacteria-free FMT, Fusobacteria persisted up to 24 weeks in stool post FMT. PD-1 TIGIT and their ligands were expanded in mucosal vs. peripheral T cells and dendritic cells, respectively. PD-L1 and TIGIT blockade significantly increased the magnitude of peripheral anti-HIV-Gag-specific CD8 T-cell responses. Higher gut Fusobacteria abundance was associated with lower magnitude of peripheral IFN-γ+ HIV-Gag-specific CD8 T-cell responses following ICB.

結論:

HIV感染におけるフソバクテリアの腸内コロニー化は持続的であり、PD-1またはTIGIT遮断に対する抗HIV T細胞免疫に影響を及ぼす可能性がある。フソバクテリアのコロニー化を調節する戦略は、好ましい粘膜免疫ランドスケープを引き出すことで、HIV治療のためのICBの有効性を高める可能性がある。

CONCLUSION: The gut colonization of Fusobacteria in HIV infection is persistent and may influence anti-HIV T-cell immunity to PD-1 or TIGIT blockade. Strategies modulating Fusobacteria colonization may elicit a favourable mucosal immune landscape to enhance the efficacy of ICB for HIV cure.