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TRIGGERING ANAPHASE CATASTROPHE TO COMBAT ANEUPLOID CANCERS
TRIGGERING ANAPHASE CATASTROPHE TO COMBAT ANEUPLOID CANCERS.
PMID: 32675848 PMCID: PMC7358487.
抄録
癌細胞は遺伝的に不安定な細胞であり、多くの場合、超多数のセントロソームを持っています。癌細胞は遺伝的に不安定な細胞であり、多くの場合、超無数のセントロソームを持っていますが、有糸分裂の際に超無数のセントロソームのクラスタリングが阻害されると、多極細胞分裂が強制され、娘細胞のアポトーシスを誘発します。このプロアポトーシス経路は、アナフェーズカタストロフィーと呼ばれています。サイクリン依存性キナーゼ1（CDK1）またはCDK2阻害剤は、セントロソームクラスタリングに拮抗し、肺がんや他のタイプのがんでアナフェーズカタストロフィーを引き起こすことができる。CDK1とCDK2のリン酸化基質であるセントロソームタンパク質CP110は、アナフェーズ・カタストロフィーに関与しています。興味深いことに、CP110はオンコプロテインによってダウンレギュレーションされており、CDK2阻害剤に対するがんの感受性を高めています。アナフェーズのカタストロフィーは、2つのセントロソームを持つ正常な2倍体の細胞を相対的に免れる一方で、2倍体の癌細胞を根絶する。この治療窓は正常細胞と腫瘍細胞を区別するものであり、がんクリニックでも活用できる。ここでレビューされた研究は、薬学的に誘導されたアナフェーズのカタストロフィーが、特にオンコプロテインが活性化された場合に、異数体癌と闘うのに有用であることを立証している。これは、腫瘍学におけるアンメット・メディカル・ニーズに対応するものである。
Cancer cells are genetically unstable and often have supernumerary centrosomes. When supernumerary centrosome clustering is inhibited at mitosis, multipolar cell division is forced, triggering apoptosis in daughter cells. This proapoptotic pathway is called anaphase catastrophe. Cyclin-dependent kinase 1 (CDK1) or CDK2 inhibitors can antagonize centrosome clustering and cause anaphase catastrophe to occur in lung cancer and other types of cancer. The centrosome protein CP110, a CDK1 and CDK2 phosphorylation substrate, engages anaphase catastrophe. Intriguingly, CP110 is downregulated by the oncoprotein, enhancing sensitivity of -driven cancers to CDK2 inhibitors. Anaphase catastrophe eradicates aneuploid cancer cells while relatively sparing normal diploid cells with two centrosomes. This therapeutic window discriminates between normal and neoplastic cells and can be exploited in the cancer clinic. The work reviewed here establishes that pharmacologically-induced anaphase catastrophe is useful to combat aneuploid cancers, especially when the oncoprotein is activated. This addresses an unmet medical need in oncology.
© 2020 The American Clinical and Climatological Association.