アリールケトン亜鉛結合に基づく選択的クラスI HDAC阻害剤は、HIV-1タンパク質のクリアランスを誘導する

Selective Class I HDAC Inhibitors Based on Aryl Ketone Zinc Binding Induce HIV-1 Protein for Clearance.

• Jian Liu
• Joseph Kelly
• Wensheng Yu
• Dane Clausen
• Younong Yu
• Hyunjin Kim
• Joseph L Duffy
• Christine C Chung
• Robert W Myers
• Steve Carroll
• Daniel J Klein
• James Fells
• M Katharine Holloway
• Jin Wu
• Guoxin Wu
• Bonnie J Howell
• Richard J O Barnard
• Joseph A Kozlowski

抄録

潜伏感染して安静にしているCD4 T細胞におけるHIVの持続は、HIVを根絶するための障壁と広く考えられている。潜伏性回復剤（LRA）を用いたプロウイルスの活性化に続いて、免疫を介したクリアランスを行い、リザーバーをパージすることは、有望な治療法として注目されている。ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）およびヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）は、ヒストン中のリジン残基のアセチル化レベルを制御し、遺伝子の転写を制御しています。これまでにいくつかの臨床的なHDAC阻害剤がLRAとして検討されており、in vitroおよびin vivoでHIVの活性化を誘導していた。本研究では、アリールケトンを亜鉛結合基とする一連の選択的かつ強力なクラスI HDAC阻害剤を発見し、2C4細胞を用いたHIV潜伏のJurkatモデルを用いてHIV潜伏を逆転させたことを報告する。今回のSARにより、優れた効力を有する高選択性クラスI HDAC阻害剤が発見されました。HDACiは、患者の潜伏CD4 T細胞においてHIV P24タンパク質を誘導する。

HIV persistence in latently infected, resting CD4 T cells is broadly considered a barrier to eradicate HIV. Activation of the provirus using latency-reversing agents (LRAs) followed by immune-mediated clearance to purge reservoirs has been touted as a promising therapeutic approach. Histone deacetylases (HDACs) and histone acetyltransferases (HATs) control the acetylation level of lysine residues in histones to regulate the gene transcription. Several clinical HDAC inhibitors had been examined as LRAs, which induced HIV activation in vitro and in vivo. Here we report the discovery of a series of selective and potent class I HDAC inhibitors based on aryl ketones as a zinc binding group, which reversed HIV latency using a Jurkat model of HIV latency in 2C4 cells. The SAR led to the discovery of a highly selective class I HDAC inhibitor with excellent potency. HDACi induces the HIV P24 protein in patient latent CD4 T cells.

Copyright © 2020 American Chemical Society.