Fcγ受容体媒介ファゴサイトーシス経路の遺伝子における新規遺伝子変異が非小細胞肺癌の生存を予測することを明らかにした

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Transl Lung Cancer Res.2020 Jun;9(3):575-586. tlcr-09-03-575. doi: 10.21037/tlcr-19-318.

Fcγ受容体媒介ファゴサイトーシス経路の遺伝子における新規遺伝子変異が非小細胞肺癌の生存を予測することを明らかにした

Novel genetic variants in genes of the Fc gamma receptor-mediated phagocytosis pathway predict non-small cell lung cancer survival.

Danwen Qian
Hongliang Liu
Lingling Zhao
Xiaomeng Wang
Sheng Luo
Patricia G Moorman
Edward F Patz
Li Su
Sipeng Shen
David C Christiani
Qingyi Wei

PMID: 32676321 PMCID: PMC7354140. DOI: 10.21037/tlcr-19-318.

抄録

背景:

抗体依存性細胞毒性と貪食はともに自然免疫を活性化するが，FCGR（Fcγ受容体）を介した貪食はこのプロセスの重要な一部である．我々は、FCGR関連遺伝子の一塩基多型（SNP）と非小細胞肺癌（NSCLC）患者の生存率との関連を評価した。

Background: Both antibody-dependent cellular cytotoxicity and phagocytosis activate innate immunity, and the Fc gamma receptor (FCGR)-mediated phagocytosis is an integral part of the process. We assessed associations between single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in FCGR-related genes and survival of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).

方法:

我々は、Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trialのゲノムワイド関連研究（GWAS）データセットを用いて、97のFCGR関連遺伝子の24,734（SNP）とNSCLC患者1,185人の生存率との関連を評価し、894人のNSCLC患者を対象とした別の独立したデータセットで結果を検証した。

Methods: We evaluated associations between 24,734 (SNPs) in 97 FCGR-related genes and survival of 1,185 patients with NSCLC using a published genome-wide association study (GWAS) dataset from the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial and validated the results in another independent dataset of 894 NSCLC patients.

結果:

多重検定補正のためのベイズ偽発見確率（BFDP）を用いた単焦点解析では、1,084個のSNPが全生存期間（OS）と有意に関連していることがわかった（P＜0.050、BFDP≦0.80）。80）、そのうち2つの独立したSNP（rs9673682 T>Gおよびrs115613985 T>A）は、Harvard Lung Cancer Susceptibility (HLCS) Studyからの894人の患者を対象とした別のGWASデータセットでさらに検証され、全生存期間の対立遺伝子ハザード比の合計は0.87 [95%信頼区間（CI）]であった。87［95％信頼区間（CI）：0.81-0.94、P=5.90×10］、1.18［95％CI：1.08-1.29、1.32×10］であった。発現量的形質遺伝子座解析により、rs9673682 G対立遺伝子は、373例の形質転換リンパ芽球細胞株のmRNA発現レベルの上昇と有意な相関があることが示された（P=7.20×10）。差分発現解析から得られた追加の証拠は、肺がん患者のOSに対する腫瘍抑制効果をさらに支持するもので、肺扁平上皮がんと腺がんの両方で隣接する正常組織よりもmRNA発現レベルが低いことを示した。

Results: In the single-locus analysis with Bayesian false discovery probability (BFDP) for multiple testing correction, we found 1,084 SNPs to be significantly associated overall survival (OS) (P<0.050 and BFDP ≤0.80), of which two independent SNPs ( rs9673682 T>G and rs115613985 T>A) were further validated in another GWAS dataset of 894 patients from the Harvard Lung Cancer Susceptibility (HLCS) Study, with combined allelic hazards ratios for OS of 0.87 [95% confidence interval (CI): 0.81-0.94 and P=5.90×10] and 1.18 (95% CI: 1.08-1.29 and 1.32×10, respectively). Expression quantitative trait loci analysis showed that the rs9673682 G allele was significantly correlated with increased mRNA expression levels of in 373 transformed lymphoblastoid cell-lines (P=7.20×10). Additional evidence from differential expression analysis further supported a tumor-suppressive effect of on OS of patients with lung cancer, with lower mRNA expression levels in both lung squamous carcinoma and adenocarcinoma than in adjacent normal tissues.

結論:

FCGRを介したファゴサイトーシス経路の遺伝子変異は、遺伝子発現を調節することでNSCLCの生存を予測する可能性があるが、rs115613985の分子機構のさらなる研究が必要である。

Conclusions: Genetic variants in of the FCGR-mediated phagocytosis pathway may be promising predictors of NSCLC survival, possibly through modulating gene expression, but additional investigation of the molecular mechanisms of rs115613985 is warranted.