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遺伝性がん関連の生殖細胞変異の肺がん感受性への寄与について検討した
The contribution of hereditary cancer-related germline mutations to lung cancer susceptibility.
PMID: 32676327 PMCID: PMC7354149. DOI: 10.21037/tlcr-19-403.
抄録
背景:
生殖細胞の変異は、環境因子以外にも肺がん感受性に寄与している可能性がある。生殖細胞変異が肺がん感受性に及ぼす影響や体細胞変異との相関性については、これまで系統的に調査されていない。
Background: Germline variations may contribute to lung cancer susceptibility besides environmental factors. The influence of germline mutations on lung cancer susceptibility and their correlation with somatic mutations has not been systematically investigated.
研究方法:
本研究では、非小細胞肺癌（NSCLC）患者1,026人の生殖細胞変異を、既知の遺伝性癌関連遺伝子を含む58遺伝子の次世代シークエンシング（NGS）パネルを用いて解析し、American College of Medical Genetics and Genomics（ACMG）の病原性ガイドラインに基づいて分類し、対応する体細胞変異を、既知の癌関連遺伝子を含む605遺伝子のNGSパネルを用いて解析した。
Methods: In this study, germline mutations from 1,026 non-small cell lung cancer (NSCLC) patients were analyzed with a 58-gene next-generation sequencing (NGS) panel containing known hereditary cancer-related genes, and were categorized based on American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) guidelines in pathogenicity, and the corresponding somatic mutations were analyzed using a 605-gene NGS panel containing known cancer-related genes.
結果:
肺がん患者の4.7％にPulusible genetic susceptibilityが認められ、その中で病原性変異を有する14例（P群）と病原性変異の可能性が高い34例（LP群）が同定された。P群の肺がん既往歴のある一親等親族の割合は、非P群に比べて有意に高かった（P=0.009）。他のがん歴のある肺がん患者の割合は、P群（P＝0.0007）またはLP群（P＝0.017）の方がNon-P群よりも高かった。病原性突然変異の割合が最も高かったのは、P群、LP群、.NET群であった。病原性が高いと思われる突然変異は、P群で最も多く、次いで .NET、.NET、.NET、.NET、.NET、.NET、.NET、.NET、.NET、.NET、.NET、.NET、.NET、.NETの順に多く見られた。これらの遺伝子は、DNA修復、細胞周期制御、腫瘍抑制に関与している。本研究で得られた生殖細胞突然変異頻度を全集団または東アジア集団（gnomADデータベース）と比較したところ、全集団と比較した場合、P群およびLP群の全オッズ比（OR）はそれぞれ17.93、15.86、東アジア集団と比較した場合、それぞれ2.88、3.80であり、P群およびLP群の生殖細胞突然変異が肺がんの危険因子であることが示唆された。体細胞変異解析の結果、病原性群ではTMBが低い傾向が見られたが、腫瘍変異負担（TMB）には群間で有意差は認められなかった。P群のTP53のSNV/INDEL変異頻度は他の2群と比較して有意に低く、コピーナンバーバリエーション（CNV）変異頻度は非P群と比較して有意に高かった。パスウェイエンリッチメント解析の結果、3群間で異常なパスウェイに有意差は認められなかった。
Results: Plausible genetic susceptibility was found in 4.7% of lung cancer patients, in which 14 patients with pathogenic mutations (P group) and 34 patients with likely-pathogenic mutations (LP group) were identified. The ratio of the first degree relatives with lung cancer history of the P groups was significantly higher than the Non-P group (P=0.009). The ratio of lung cancer patients with history of other cancers was higher in P (P=0.0007) or LP (P=0.017) group than the Non-P group. Pathogenic mutations fell most commonly in , followed by and . Likely-pathogenic mutations fell most commonly in and followed by and . These genes are involved in DNA repair, cell cycle regulation and tumor suppression. By comparing the germline mutation frequency from this study with that from the whole population or East Asian population (gnomAD database), we found that the overall odds ratio (OR) for P or LP group was 17.93 and 15.86, respectively, when compared with the whole population, and was 2.88 and 3.80, respectively, when compared with the East Asian population, suggesting the germline mutations of the P and LP groups were risk factors for lung cancer. Somatic mutation analysis revealed no significant difference in tumor mutation burden (TMB) among the groups, although a trend of lower TMB in the pathogenic group was found. The SNV/INDEL mutation frequency of TP53 in the P group was significantly lower than the other two groups, and the copy number variation (CNV) mutation frequency of and was significantly higher than the Non-P group. Pathway enrichment analysis found no significant difference in aberrant pathways among the three groups.
結論:
4.7％の患者のうち、4.7％の患者が生殖細胞変異体を保有していることが、肺がんへの罹患率の増加と潜在的に関連している可能性がある。病原性生殖細胞変異を有する患者は、家族歴が強く、肺がんリスクが高かった。
Conclusions: A proportion of 4.7% of patients carrying germline variants may be potentially linked to increased susceptibility to lung cancer. Patients with pathogenic germline mutations exhibited stronger family history and higher lung cancer risk.
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