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ルイス肺癌の脳転移における血管、腫瘍関連マクロファージ、T細胞に対するEndostarと放射線治療の併用効果
The effect of combining Endostar with radiotherapy on blood vessels, tumor-associated macrophages, and T cells in brain metastases of Lewis lung cancer.
PMID: 32676336 PMCID: PMC7354151. DOI: 10.21037/tlcr-20-500.
抄録
背景:
Endostar（ES）と放射線治療（RT）を併用することで、脳転移を伴う非小細胞肺癌（BM）に対して、臨床現場で有望な治療効果が示されている。しかし、その具体的なメカニズムはまだ完全には解明されていない。本研究では，放射線治療を受けた腫瘍微小環境におけるESの血管，腫瘍関連マクロファージ（TAM），T細胞への影響を検討した．
Background: Combining Endostar (ES) with radiotherapy (RT) has shown a promising therapeutic effect on non-small cell lung carcinoma with brain metastases (BMs) in clinical practice. However, the specific mechanism is not yet fully understood. The present study aimed to investigate the effects of ES on blood vessels, tumor-associated macrophages (TAMs), and T cells in a tumor microenvironment treated with RT.
研究方法:
雌のC57BLマウスにルシフェラーゼ-Lewis肺癌（LLC）細胞を定位および頸動脈内注射することによりBMモデルを樹立した。動物を、通常の生理食塩水（NS）群、ES群、RT群、ES＋放射線治療（ES＋RT）群の4群に無作為に分けた。腫瘍の大きさは、IVISイメージングシステムを用いて決定した。腫瘍標本をCD34とα-SMAで染色し、腫瘍血管の変化を調べた。腫瘍組織中のTAM、CD4 T細胞およびCD8 T細胞の割合をフローサイトメトリーおよび免疫蛍光により決定した。低酸素誘導因子1α（HIF-1α）およびCXCR4の発現は、ウエスタンブロッティングおよび免疫組織化学（IHC）を用いて推論した。
Methods: BM models were established by stereotactic and intracarotid injection of luciferase-Lewis lung cancer (LLC) cells into female C57BL mice. The animals were randomly divided into 4 groups: normal saline (NS), ES, RT, and ES plus radiotherapy (ES + RT) groups. Tumor size was determined with the IVIS imaging system. Tumor specimens were stained with CD34 and α-SMA to investigate tumor vascular changes. The proportions of TAMs, CD4 T cells, and CD8 T cells in tumor tissues were determined by flow cytometry and immunofluorescence. The expressions of hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α) and CXCR4 were deduced using western blotting and immunohistochemistry (IHC).
結果:
ES+RTは他の3群と比較して、腫瘍の増殖を有意に抑制した。RTはNSと比較してミクログリア細胞および骨髄由来マクロファージ（BMDMs）のM1を減少させ、M2を増加させたが、ESは逆の効果を示した。CD8T/CD4Tの比率は、他の3群と比較してES＋RT群で増加した。腫瘍血管成熟度（α-SMA/CD34）は増加したが、HIF-1αはES＋RT群で有意に抑制された。TAMのリクルートに関与するCXCR4の発現はRT後に増加したが、ESは発現を抑制した。
Results: ES + RT significantly suppressed tumor growth compared to the other 3 groups. RT decreased M1 and increased M2 in microglial cells and bone marrow-derived macrophages (BMDMs) relative to NS, while ES had the opposite effect. The ratio of CD8T/CD4T was increased in the ES + RT group compared to the other 3 groups. Tumor vascular maturity (α-SMA/CD34) was increased while HIF-1α was significantly suppressed in the ES + RT group. CXCR4 expression, which is involved in TAM recruitment, increased following RT, whereas, ES attenuated its expression.
結論:
我々の知見は、ESが腫瘍血管の正常化を促進し、RT治療後に腫瘍に浸潤する抗腫瘍免疫関連免疫細胞を増加させることを示唆している。
Conclusions: Our findings suggest that ES can promote the normalization of tumor blood vessels and increase the anti-tumor immune-related immune cells infiltrating the tumor following RT treatment.
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