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ホルモンナイーブ原発性前立腺癌の皮下移植の批判的評価
Critical evaluation of the subcutaneous engraftments of hormone naïve primary prostate cancer.
PMID: 32676396 PMCID: PMC7354344. DOI: 10.21037/tau.2020.03.38.
抄録
背景:
患者由来の異種移植片（PDX）は、他の前臨床モデルよりもヒト癌の病理組織学的・分子的異質性をよりよく再現できると考えられています。技術の進歩にもかかわらず、ホルモンナイーブの原発性前立腺癌からのPDXモデルはほとんど存在しない。我々は、頑健な皮下モデルとホルモンナイーブ原発性前立腺癌患者の新鮮組織を用いて、PDX法の詳細な解析を行った。
Background: Patient-derived xenografts (PDXs) are considered to better recapitulate the histopathological and molecular heterogeneity of human cancer than other preclinical models. Despite technological advances, PDX models from hormone naïve primary prostate cancer are scarce. We performed a detailed analysis of PDX methodology using a robust subcutaneous model and fresh tissues from patients with primary hormone naïve prostate cancer.
方法:
トゥルク大学病院（フィンランド、トゥルク）のロボット支援腹腔鏡下前立腺切除術から臨床的前立腺腫瘍標本（n=26、グリソンスコア6～10）を採取し、断片に切断し、84匹の免疫不全マウスに皮下移植した。組織学、免疫組織化学、DNAシークエンシングを用いて、移植片と前立腺手術標本の隣接物質を比較した。
Methods: Clinical prostate tumor specimens (n=26, Gleason score 6-10) were collected from robotic-assisted laparoscopic radical prostatectomies at Turku University Hospital (Turku, Finland), cut into pieces, and implanted subcutaneously into 84 immunodeficient mice. Engraftments and the adjacent material from prostatic surgical specimens were compared using histology, immunohistochemistry and DNA sequencing.
結果:
移植に成功する確率は、移植した組織内の癌の存在と相関していた。腫瘍の移植率は41％であった。驚くべきことに、マウスの免疫不全の程度は影響を及ぼさなかったが、マウスホルモンの補充は腫瘍取り込み率を抑制した。組織学的には、移植された腫瘍は親の腫瘍に酷似しており、グリソン病期とコピーナンバーの変化は、移植された腫瘍の原発腫瘍と同様であった。アンドロゲン受容体、前立腺特異抗原、およびケラチンの発現レベルは移植片に保持されており、詳細なゲノム解析により、対応する原発腫瘍と移植片の高い忠実性が明らかになった。しかし、2回目または3回目の腫瘍の通過では、がん領域はほとんど完全に良性組織に置き換わっており、頻繁に退行性または転移性の変化が見られた。
Results: The probability of a successful engraftment correlated with the presence of carcinoma in the implanted tissue. Tumor take rate was 41%. Surprisingly, mouse hormone supplementation inhibited tumor take rate, whereas the degree of mouse immunodeficiency did not have an effect. Histologically, the engrafted tumors closely mimicked their parental tumors, and the Gleason grades and copy number variants of the engraftments were similar to those of their primary tumors. Expression levels of androgen receptor, prostate-specific antigen, and keratins were retained in engraftments, and a detailed genomic analysis revealed high fidelity of the engraftments with their corresponding primary tumors. However, in the second or third passage of tumors, the carcinoma areas were almost completely replaced by benign tissue with frequent degenerative or metaplastic changes.
結論:
原発性前立腺の皮下移植は、表現型と遺伝子型の景観を維持している。そのため、個別化医療や前臨床研究のモデルとなる可能性がありますが、その使用は最初の一回目に限定されるかもしれません。
Conclusions: Subcutaneous primary prostate engraftments preserve the phenotypic and genotypic landscape. Thus, they serve a potential model for personalized medicine and preclinical research but their use may be limited to the first passage.
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