転写因子 EBF1 の過剰発現は、大腸癌における PNO1/p53 経路の調節を介して腫瘍成長を抑制する

Transcription Factor EBF1 Over-Expression Suppresses Tumor Growth and via Modulation of the PNO1/p53 Pathway in Colorectal Cancer.

• Zhiqing Shen
• Youqin Chen
• Li Li
• Liya Liu
• Meizhong Peng
• Xiaoping Chen
• Xiangyan Wu
• Thomas J Sferra
• Meizhu Wu
• Xiaoying Lin
• Ying Cheng
• Jianfeng Chu
• Aling Shen
• Jun Peng

抄録

早期B細胞因子1（EBF1）は、潜在的な癌遺伝子PNO1の上流の転写因子として同定されており、大腸癌（CRC）細胞の増殖に関与している。しかし、ほとんどの固形癌におけるEBF1の発現、生物学的機能、およびその作用機序については、ほとんど知られていません。私たちは、EBF1がCRCの病態生理に関与しているのではないかと考えています。CRC 腫瘍サンプルの EBF1 mRNA 発現をいくつかの公開データベースとバンク組織から直接解析した結果、CRC 組織では非がん性大腸組織に比べて EBF1 mRNA 発現が低いことが明らかになった。複数のデータセットの生存率解析から、EBF1発現の低さは、CRC患者の全生存期間、無再発生存期間、無イベント生存期間の短縮と相関があることが明らかになった。EBF1をコードするレンチウイルスを導入した後、アッセイを行ったところ、CRC細胞株におけるEBF1の過剰発現は、細胞生存率、細胞生存率を阻害し、細胞増殖を抑制し、細胞周期停止とアポトーシスを誘導することが明らかになった。また、EBF1 の過剰発現は、PNO1 の mRNA とタンパク質の発現を低下させ、転写活性を低下させる一方で、p53 と p21 タンパク質の発現を上昇させることが示唆された。これらの結果から、EBF1はCRCにおける新規の腫瘍抑制因子であり、再発リスクの高い患者を同定するための予後因子としての価値があることが示唆された。

Early B cell factor 1 (EBF1) has been identified as an upstream transcription factor of the potential oncogene PNO1 and is involved in the growth of colorectal cancer (CRC) cells. However, its expression, biological function, and underlying mechanism of action in most solid tumors remain largely unknown. We postulated that EBF1 has a role in the pathophysiology of CRC. Analysis of EBF1 mRNA expression in CRC tumor samples from several public databases and directly from banked tissues revealed that EBF1 mRNA expression is lower in CRC tissue compared to non-cancerous colorectal tissue. Survival analysis of multiple datasets revealed that low EBF1 expression was correlated with shorter overall survival, relapse-free survival, and event-free survival in CRC patients. Transduction of lentivirus encoding full length EBF1 followed by and assays demonstrated that EBF1 over-expression in CRC cell lines suppresses cell growth by inhibiting cell viability, cell survival, and induces cell cycle arrest and apoptosis. Mechanistic investigation indicated that EBF1 over-expression down-regulates PNO1 mRNA and protein expression, as well as transcriptional activity while up-regulating the expression of p53 and p21 proteins. These findings suggest that EBF1 is a novel potential tumor suppressor in CRC with prognostic value for the identification of patients at high-risk of relapse.

Copyright © 2020 Shen, Chen, Li, Liu, Peng, Chen, Wu, Sferra, Wu, Lin, Cheng, Chu, Shen and Peng.