慢性肉芽腫性疾患における細胞治療

Cellular Therapies in Chronic Granulomatous Disease.

• Tayfun Güngör
• Robert Chiesa

抄録

同種造血幹細胞移植（造血幹細胞移植）は、慢性肉芽腫性疾患（CGD）患者の主な治療法となっている。CGDは貪食細胞のNADPH-オキシダーゼの先天的な欠損によって引き起こされ、侵襲的な感染症や肉芽腫性炎症が生涯にわたって起こりやすい。同種造血幹細胞移植が成功すると、慢性的な感染症や炎症は治まり、生活の質が向上する。造血幹細胞移植後の長期的な良好な転帰は、骨髄ドナーのキメラリズム（DC）が10％以下に低下すること、および慢性移植片対宿主病（cGVHD）を含む、原発性および二次性移植片不全（GF）を予防することに依存している。GFとGvHDのリスクはHLA不適合ドナーの使用に伴って増加し、主に重度の併存疾患を持つ患者やNADPH-オキシダーゼ機能が残存する無症候性の患者では造血幹細胞移植の利点を上回る可能性がある。17の科学論文では、HLAマッチドファミリー/シブリング（MFD/MSD）、9/10-10/10マッチド無血縁ボランティア（MUD）、臍帯血ドナーを用いて造血幹細胞移植で治療を受けたCGD患者の合計386例について報告されている。これら 17 試験の OS/EFS 率中央値はそれぞれ 91％と 82％であった。GF、cGVHD、自己免疫疾患の発生率の中央値はそれぞれ14、10、12％であった。MFD/MSDと10/10-MUD移植後の成績は、どちらかというと類似していたが、重大な併存疾患を持つ成人と9/10 HLA-MUD移植後の成績は、主にGFと慢性GVHDの増加によるもので、成功率は低かった。移植後にシクロホスファミドまたはTCR-α/β欠乏を有するT細胞枯渇ハプロアイデンティクドナーを用いた移植プロトコールは、最近有望な結果を報告している。造血幹細胞のレンチウイルス導入後の自家遺伝子治療は、それぞれ78/67％のOS/EFS率を達成した。CGD患者に最も効果的な細胞治療法を確認するためには、慎重なレトロスペクティブおよびプロスペクティブ研究が必要である。

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) has become the main curative treatment in patients with chronic granulomatous disease (CGD). CGD is caused by inherited defects of the phagolysomal NADPH-oxidase, leading to a lifelong propensity for invasive infections and granulomatous inflammation. After successful allogeneic HSCT, chronic infections and inflammation resolve and quality-of-life improves. Favorable long-term outcome after HSCT is dependent on the prevention of primary and secondary graft failure (GF), including falling myeloid donor chimerism (DC) below 10 %, and chronic graft-vs.-host-disease (cGVHD). The risk of GF and GvHD increases with the use of HLA-incompatible donors and this may outweigh the benefits of HSCT, mainly in patients with severe co-morbidities and in asymptomatic patients with residual NADPH-oxidase function. Seventeen scientific papers have reported on a total of 386 CGD-patients treated by HSCT with HLA-matched family/sibling (MFD/MSD), 9/10-/10/10-matched-unrelated volunteer (MUD) and cord blood donors. The median OS/EFS-rate of these 17 studies was 91 and 82%, respectively. The median rates of GF, cGVHD and autoimmune diseases were 14, 10, and 12%, respectively. Results after MFD/MSD and 10/10-MUD-transplants were rather similar, but outcome in adults with significant co-morbidities and after transplants with 9/10 HLA-MUD were less successful, mainly due to increased GF and chronic GVHD. Transplantation protocols using T-cell depleted haploidentical donors with post-transplant cyclophosphamide or TCR-alpha/beta depletion have recently reported promising results. Autologous gene-therapy after lentiviral transduction of HSC achieved OS/EFS-rates of 78/67%, respectively. Careful retrospective and prospective studies are mandatory to ascertain the most effective cellular therapies in patients with CGD.

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