JAKの治療標的：血液学からリウマチ学まで、そして第一世代から第二世代のJAK阻害剤まで

Therapeutic targeting of JAKs: from hematology to rheumatology and from the first to the second generation of JAK inhibitors.

• George Bertsias

抄録

いくつかのサイトカインや成長因子、およびその下流のシグナル伝達経路は、血液学的および免疫介在性疾患の発症に関与しています。これらのメディエーターは、同族の受容体に結合し、4つのヤヌスファミリーチロシンキナーゼ（JAK）のうちの1つ以上を活性化することで作用します。遺伝子ノックアウト研究と、JAKの活性化変異型（例えば、骨髄増殖性疾患のV617F）を持つ患者から得られたエビデンスは、JAK阻害剤の開発のための強力な根拠となった。複数のサイトカインからのシグナル伝達を抑制するJAK阻害剤の能力を示す有望な前臨床データに基づいて、大規模な医薬品開発プログラムが開始され、トファシチニブ、バリシチニブ、ルキソリチニブが、それぞれ様々な慢性リウマチ性疾患および骨髄増殖性疾患に導入され、最初の成功を収めました。重要なことは、次世代の高選択性JAK阻害剤の設計の進歩により、炎症をより良くコントロールしながら、有害事象のリスクを低減することが可能になることで、拡大する医療疾患のスペクトルに期待されていることです。

Several cytokines and growth factors, as well as their downstream signalling pathways, are implicated in the pathogenesis of haematological and immune-mediated diseases. These mediators act through binding to their cognate receptor and activation of one or more of the four Janus family tyrosine kinases (JAKs). Gene knock-out studies together with evidence from patients carrying activating mutant forms of JAKs (eg, V617F in myeloproliferative disorders) provided strong rationale for the development of JAK inhibitors. Based on encouraging preclinical data showing the capacity of JAK inhibitors to suppress the signalling from multiple cytokines, an extensive drug development program was set out, with the initial successful introduction of tofacitinib, baricitinib and ruxolitinib in various chronic rheumatic and myeloproliferative diseases, respectively. Importantly, advancements with the design of next-generation, hyper-selective JAK inhibitors hold promise for the better control of inflammation, while reducing the risk for harms, in an expanding spectrum of medical disorders.

© 2020 The Mediterranean Journal of Rheumatology (MJR).